Tratamiento de la hepatitis C crónica con antivirales de acción directa de segunda generación: análisis de la efectividad, seguridad e impacto sobre la calidad de vida relacionada con la salud

Abstract

Introducción. La hepatitis C crónica constituye un problema de salud pública de importante magnitud. El objetivo del tratamiento antiviral es eliminar la infección, para evitar la progresión de la enfermedad y sus complicaciones potencialmente graves. El tratamiento clásico basado en interferón ha sido reemplazado por antivirales orales de acción directa contra el virus, suponiendo un cambio relevante en el manejo de la enfermedad. Los ensayos clínicos de los antivirales de acción directa (AAD) de segunda generación mostraban resultados prometedores, con alta eficacia para conseguir la respuesta viral sostenida (RVS). Sin embargo, en el entorno controlado del ensayo clínico es habitual la exclusión de determinados grupos de pacientes, en los que los resultados terapéuticos pueden ser menos favorables. Los estudios observacionales en un contexto de práctica clínica permiten conocer el impacto real de esta nueva intervención terapéutica. El objetivo fue evaluar los resultados en salud del tratamiento de la hepatitis C crónica con AAD de segunda generación en condiciones de vida real, en términos de efectividad, seguridad e impacto sobre la calidad de vida relacionada con la salud de los pacientes. Material y métodos. La población de estudio fue la cohorte de pacientes que recibieron tratamiento libre de interferón con AAD de segunda generación en el Complejo Hospitalario de Navarra. El análisis de la efectividad y seguridad se llevó a cabo mediante el estudio retrospectivo de la cohorte de pacientes que iniciaron tratamientos libres de interferón con los nuevos antivirales durante 2015. La información se obtuvo de la historia clínica informatizada del Servicio Navarro de Salud. El tratamiento antiviral se consideró efectivo cuando se alcanzó la RVS, definida como la negativización de la viremia a las 12 semanas de finalizar el tratamiento (post12). El análisis de la efectividad de los AAD se llevó a cabo por protocolo y por intención de tratar. La seguridad terapéutica se evaluó mediante variables objetivas, como la suspensión o modificación de la terapia, los fallecimientos y la variación de parámetros de laboratorio desde la analítica basal, a la semana 4, semana 8 de tratamiento, fin de tratamiento y semana post12. La calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) se estudió en la cohorte prospectiva de pacientes que iniciaban tratamiento entre mayo de 2016 y abril 2017. Se llevaron a cabo tres entrevistas para cada paciente con el cuestionario EQ-5D-5L: basal, semana 4 de tratamiento y semana post12. El impacto del tratamiento y de la RVS sobre la CVRS se evaluó mediante la variación en el porcentaje de problemas en cada dimensión de salud, en la mediana de utilidad y en la puntuación en la escala visual analógica (EVA), para el total de pacientes y por subgrupos. La CVRS previa al tratamiento y una vez alcanzada la RVS se compararon con la CVRS de la población general española del mismo sexo y edad, obtenida de la Encuesta Nacional de Salud de España 2011/12. Para cada dimensión de salud se calculó la razón del número de problemas observados en los pacientes del estudio y el número de problemas esperados en base a lo observado en la población general (razón O/E). Por otro lado, se calcularon las diferencias entre los valores de utilidad y las puntuaciones en la EVA de los pacientes y la media de estos valores en la población general de igual sexo y edad. Resultados. La efectividad global de los AAD fue del 96,9% (IC 95%: 94,9-98,9) en el análisis por intención de tratar (284/293), y del 98,6% en el análisis por protocolo (284/288). Hubo 4 fracasos virológicos, en pacientes con fibrosis avanzada o cirrosis, y uno de ellos estaba coinfectado por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). La tasa de RVS fue superior al 95% en la mayoría de subgrupos establecidos según la presencia de cirrosis, coinfección por VIH, fracaso terapéutico previo a interferón, el genotipo viral o la combinación de AAD empleada. El estudio de la seguridad terapéutica incluyó a 227 pacientes monoinfectados por el virus de la hepatitis C. No se produjo ningún abandono voluntario de la terapia y solamente en un caso se suspendió por toxicidad renal, en una paciente con insuficiencia renal basal estadio 3. Las alteraciones analíticas más frecuentes fueron la hiperbilirrubinemia (41,2%) y la anemia (32,6%), asociadas al empleo de ribavirina con los AAD. Fueron de grado leve y transitorio durante el tratamiento. En el 8% de los pacientes se disminuyó la dosis de ribavirina, sin requerir el empleo de eritropoyetina ni trasfusiones sanguíneas. Se produjo un aumento de colesterol total (+23 mg/dL) y LDLc (+22 mg/dL) con la RVS, suponiendo un incremento de 38/188 (20%) pacientes con valores altos de colesterol (>200 mg/dL) después de la terapia. La CVRS se analizó en 206 pacientes con RVS. Al comparar la CVRS referida antes del tratamiento y después de curar la infección, se observó un descenso en la proporción de pacientes que referían problemas de movilidad (35% vs 24%, p=0,012), dolor/malestar (60% vs 42%, p<0,001) y ansiedad/depresión (57% vs 44%, p=0,012), con un aumento en el valor de utilidad y la puntuación en la EVA (+0,053 y +10 puntos respectivamente, p<0,001). Los pacientes coinfectados por el VIH también tuvieron incrementos en el valor de utilidad (+0,039, p=0,036) y la EVA (+5, p=0,002) al alcanzar RVS con los AAD. El análisis estratificado según el grado de fibrosis hepática mostró un beneficio mayor en los pacientes cirróticos, con mejora en el dolor/malestar, la ansiedad/depresión, la utilidad (+0,048, p=0,027) y la EVA (+15, p<0,001). Durante el tratamiento no hubo pérdida de utilidad asociada al uso de ribavirina. La edad intermedia (45-64 años) y la ansiedad/depresión previa al tratamiento se asociaron a mejoras mayores en la utilidad con la RVS, y la fibrosis moderada-avanzada y la cirrosis con mejoras mayores en la EVA. La comparación de la CVRS con la de la población general mostró un deterioro en todos los dominios del EQ-5D-5L en los pacientes con hepatitis C crónica, a excepción del autocuidado (O/E=1.1). Después de la RVS persistían las diferencias con respecto a la población, con principal limitación en las actividades cotidianas (O/E=3,1; IC 95% 2.4-4.0), ansiedad/depresión (O/E=2,8; IC 95% 2.2-3.4) y la utilidad (-0,086, p<0,001). Sin embargo, la puntuación en la EVA pasó a asemejarse a la de la población (74,8 vs 76,5, p=0,210). Los pacientes cirróticos no consiguieron igualar su CVRS a la de la población general, con principal dificultad en las actividades cotidianas y el autocuidado. Por el contrario, los pacientes en estadios leves de la enfermedad se equipararon a la población después de la RVS, excepto en la ansiedad/depresión (O/E=2,7; IC 95% 1,8-4,0). Conclusiones. El tratamiento de la hepatitis C crónica con AAD de segunda generación ha conseguido óptimos resultados en salud en una cohorte de pacientes en vida real, con una tasa de respuesta viral sostenida global superior al 97%. La efectividad fue elevada incluso en poblaciones clásicamente consideradas difíciles de tratar, como los pacientes coinfectados por VIH y cirróticos. Los AAD de segunda generación han demostrado tener un buen perfil de seguridad en práctica clínica, al atribuirse las principales alteraciones analíticas, hiperbilirrubinemia y anemia, al uso de ribavirina. Se detecta un incremento de colesterol total y LDL-c después de la RVS a AAD, por lo que es recomendable la monitorización del perfil lipídico en estos pacientes. La RVS tiene un impacto positivo sobre la calidad de vida relacionada con la salud, consiguiendo equipararla a la de población general española del mismo sexo y edad para los pacientes en los estadios más leves de la enfermedad.