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Sánchez Ruiz de Gordoa, Javier

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https://academica-e.unavarra.es/handle/2454/49966

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Sánchez Ruiz de Gordoa

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Javier

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Ciencias de la Salud

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0000-0001-6467-5830

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Subject: TREM2 ×

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    PublicationOpen Access
    Parálisis supranuclear progresiva: correlación clínico-patológica y aproximación al papel patogénico de lamicroglía
    (2022) Sánchez Ruiz de Gordoa, Javier; Erro Aguirre, María Elena; Mendióroz Iriarte, Maite; Zelaya Huerta, María Victoria; Ciencias de la Salud; Osasun Zientziak
    La parálisis supranuclear progresiva (PSP) es una enfermedad neurodegenerativa que se manifiesta clínicamente como un parkinsonismo atípico y su base patológica son los depósitos de proteína tau en neuronas y células gliales. Es la taupatía primaria más frecuente. El diagnóstico definitivo es neuropatológico y, en los últimos años, se ha avanzado en la definición de criterios clínicos de diagnóstico más sensibles y específicos y en la identificación de potenciales biomarcadores. La hipótesis de este trabajo es que existe una correlación entre la diferente densidad y distribución de los depósitos de proteína tau en las distintas estructuras del encéfalo y la expresión fenotípica de la PSP. A su vez, esta expresión clínica podría estar influida por la interacción de la proteína tau con otros depósitos proteicos neuronales. Además, se plantea que la activación de la microglía puede jugar un papel en la fisiopatología de la enfermedad. El objetivo general de este trabajo es analizar las características clínicopatológicas de la PSP en un estudio retrospectivo postmortem y explorar el papel de la microglía en su fisiopatología. Para ello se propone estudiar la distribución de fenotipos clínicos tras la aplicación de diferentes criterios clínicos de diagnóstico para la PSP y comparar los fenotipos resultantes en función de la carga y distribución de la proteína tau; explorar la relación del depósito de la proteína tau con los de otras proteínas mal plegadas como la alfa-sinucleína; y explorar la expresión génica de un gen candidato, TREM2 (Triggering Receptor Expressed in Myeloid cells type 2), relacionado con la inflamación y la activación microglial en la PSP y su potencial uso como biomarcador de la enfermedad. Para su desarrollo, se han elaborado 3 trabajos que constituyen una unidad temática. En el primero de ellos, se realiza un estudio descriptivo transversal de las características clinico-patológicas de la serie de 34 casos de PSP del biobanco de Navarrabiomed que fallecieron entre los años 2005 y 2017, y se compara los depósitos de la proteína tau entre los fenotipos clínicos resultantes tras la aplicación retrospectiva de diferentes criterios clínicos de diagnóstico. En el segundo trabajo, se describen los casos que presentan una coexpresión en las mismas neuronas de la proteína tau y alfa-sinucleína mediante técnicas de doble inmunohistoquímica e inmunofluorescencia. En el tercer trabajo, se realiza un estudio observacional descriptivo de casos y controles comparando la expresión del gen TREM2 en muestras de la SN de 24 casos de PSP y controles sin neuropatología, y se analiza la correlación entre la expresión del gen y los depósitos de la proterína tau.
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    PublicationOpen Access
    Profile of TREM2-derived circRNA and mRNA variants in the entorhinal cortex of Alzheimer's disease patients
    (MDPI, 2022) Urdánoz Casado, Amaya; Sánchez Ruiz de Gordoa, Javier; Robles, Maitane; Roldán, Miren; Zelaya Huerta, María Victoria; Blanco Luquin, Idoia; Mendióroz Iriarte, Maite; Ciencias de la Salud; Osasun Zientziak; Gobierno de Navarra / Nafarroako Gobernua
    Genetic variants in TREM2, a microglia-related gene, are well-known risk factors for Alzheimer’s disease (AD). Here, we report that TREM2 originates from circular RNAs (circRNAs), a novel class of non-coding RNAs characterized by a covalent and stable closed-loop structure. First, divergent primers were designed to amplify circRNAs by RT-PCR, which were further assessed by Sanger sequencing. Then, additional primer sets were used to confirm back-splicing junctions. In addition, HMC3 cells were used to assess the microglial expression of circTREM2s. Three candidate circTREM2s were identified in control and AD human entorhinal samples. One of the circRNAs, circTREM2_1, was consistently amplified by all divergent primer sets in control and AD entorhinal cortex samples as well as in HMC3 cells. In AD cases, a moderate negative correlation (r = −0.434) was found between the global average area of Aβ deposits in the entorhinal cortex and circTREM2_1 expression level. In addition, by bioinformatics tools, a total of 16 miRNAs were predicted to join with circTREM2s. Finally, TREM2 mRNA corresponding to four isoforms was profiled by RTqPCR. TREM2 mRNA levels were found elevated in entorhinal samples of AD patients with low or intermediate ABC scores compared to controls. To sum up, a novel circRNA derived from the TREM2 gene, circTREM2_1, has been identified in the human entorhinal cortex and TREM2 mRNA expression has been detected to increase in AD compared to controls. Unraveling the molecular genetics of the TREM2 gene may help to better know the innate immune response in AD.