Gómez Arrebola, Carmen
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Gómez Arrebola
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Publication Open Access Papel de los sistemas de dos componentes de Staphylococcus aureus en la susceptibilidad a complestatina y corbomicina y en la regulación génica en ausencia de fosforilación(2022) Gómez Arrebola, Carmen; Lasa Uzcudun, Íñigo; Solano Goñi, Cristina; Ciencias de la Salud; Osasun ZientziakStaphylococcus aureus es una bacteria versátil que se puede encontrar estableciendo una relación comensal en la piel de, aproximadamente, el 30% de la población sin causar ningún problema. Sin embargo, cuando ésta atraviesa la barrera epitelial y dependiendo del estado inmunológico del portador, puede causar patologías leves, como los abscesos, o severas, como la endocarditis u osteomielitis. Para el tratamiento de estas patologías, existe un amplio abanico de fármacos, no obstante, S. aureus ha desarrollado mecanismos que le permiten incrementar su resistencia y evadir el efecto de estos antibióticos. En el capítulo I de esta tesis doctoral, hemos analizado la implicación de los TCSs de S. aureus en el posible desarrollo de resistencia a dos antibióticos glicopéptidos de reciente descubrimiento, la complestatina (Cm) y la corbomicina (Cb). Para ello, hemos estudiado la susceptibilidad frente a ambos antibióticos de una colección compuesta por mutantes simples en cada TCS en la cepa MW2 y otra compuesta por derivados de una cepa mutante múltiple en todos los TCSs no esenciales (ΔXV) complementados con un plásmido portador de un único TCS. Con ayuda de estas colecciones, observamos que el sistema VraSR es el único que controla la susceptibilidad de S. aureus a la Cm y Cb sugiriendo que uno o varios componentes específicos del regulón de VraSR podrían ser los responsables de este control. Estudiando el regulón de VraSR en profundidad, determinamos que la regulación directa de SpdC e indirecta de SagB por parte de este TCS podrían estar relacionadas con la menor susceptibilidad que presentan las cepas portadoras del sistema VraSR. Al estar SpdC y SagB implicados en la longitud de las cadenas de azúcar del peptidoglicano, analizamos la posible presencia de cambios en la composición del mismo en los mutantes objeto de estudio. De entre las cepas estudiadas, se apreció un incremento en la cantidad de muropéptido compuesto por dímeros M5-5Gly-M4-1Ala en la cepa mutante en vraSR, pero no se pudo demostrar si este cambio está relacionado con la mayor susceptibilidad de esta cepa a la Cm y Cb. Por otra parte, el capítulo II está dedicado a revisar las evidencias que demuestran la regulación ejercida por los TCSs en su estado no fosforilado, lo que supone un cambio de paradigma en la regulación de los TCSs. Finalmente, en el capítulo III, hemos analizado la regulación de la expresión del operón icaADBC y de otros factores de virulencia por parte del TCS ArlRS. En concreto, analizamos como la forma fosforilada y no fosforilada de ArlR regulan la expresión de icaADBC y del represor icaR, responsables de la producción del exopolisacárido PIA/PNAG, elemento mayoritario del biofilm de S. aureus. Los resultados indicaron que la forma no fosforilada de ArlR actúa como represor de icaR causando un aumento de la producción de las proteínas IcaADBC y un aumento de la producción de PIA/PNAG.