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Matilla Cuenca, Lara

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Matilla Cuenca

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Lara

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Ciencias de la Salud

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0000-0002-4234-8529

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End date: 2023 × Subject: Angiogenesis ×

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    PublicationOpen Access
    Sex-specific role of galectin-3 in aortic stenosis
    (BMC, 2023) Matilla Cuenca, Lara; Martín Núñez, Ernesto; Garaikoetxea Zubillaga, Mattie; Navarro, Adela; Tamayo Rodríguez, Ibai; Fernández Celis, Amaya; Gaínza Calleja, Alicia; Fernández Irigoyen, Joaquín; Santamaría Martínez, Enrique; Muntendam, Pieter; Álvarez, Virginia; Sádaba Sagredo, Rafael; Jover, Eva; López Andrés, Natalia; Ciencias de la Salud; Osasun Zientziak; Universidad Pública de Navarra / Nafarroako Unibertsitate Publikoa
    Background: Aortic stenosis (AS) is characterized by infammation, fbrosis, osteogenesis and angiogenesis. Men and women develop these mechanisms diferently. Galectin-3 (Gal-3) is a pro-infammatory and pro-osteogenic lectin in AS. In this work, we aim to analyse a potential sex-diferential role of Gal-3 in AS. Methods: 226 patients (61.50% men) with severe AS undergoing surgical aortic valve (AV) replacement were recruited. In AVs, Gal-3 expression and its relationship with infammatory, osteogenic and angiogenic markers was assessed. Valve interstitial cells (VICs) were primary cultured to perform in vitro experiments. Results: Proteomic analysis revealed that intracellular Gal-3 was over-expressed in VICs of male AS patients. Gal-3 secretion was also higher in men’s VICs as compared to women’s. In human AVs, Gal-3 protein levels were signifcantly higher in men, with stronger immunostaining in VICs with myofbroblastic phenotype and valve endothelial cells. Gal-3 levels in AVs were positively correlated with infammatory markers in both sexes. Gal-3 expression was also posi tively correlated with osteogenic markers mainly in men AVs, and with angiogenic molecules only in this sex. In vitro, Gal-3 treatment induced expression of infammatory, osteogenic and angiogenic markers in male’s VICs, while it only upregulated infammatory and osteogenic molecules in women-derived cells. Gal-3 blockade with pharma cological inhibitors (modifed citrus pectin and G3P-01) prevented the upregulation of infammatory, osteogenic and angiogenic molecules. Conclusions: Gal-3 plays a sex-diferential role in the setting of AS, and it could be a new sex-specifc therapeutic target controlling pathological features of AS in VICs.
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    PublicationOpen Access
    Characterization of the sex-specific pattern of angiogenesis and lymphangiogenesis in aortic stenosis
    (Frontiers Media, 2022) Matilla Cuenca, Lara; Martín Núñez, Ernesto; Garaikoetxea Zubillaga, Mattie; Navarro, Adela; Vico, Julieta Anabela; Arrieta Paniagua, Vanessa; García Peña, Amaia; Fernández Celis, Amaya; Gaínza Calleja, Alicia; Álvarez, Virginia; Sádaba Sagredo, Rafael; López Andrés, Natalia; Jover, Eva; Ciencias de la Salud; Osasun Zientziak
    Objective: We aim to analyze sex-related differences in angiogenesis and lymphangiogenesis in aortic valves (AVs) and valve interstitial cells (VICs) from aortic stenosis (AS) patients. Approach and Results: Totally 230 patients (59% men) with severe AS undergoing surgical valve replacement were recruited. The density of total neovessels was higher in AVs from men as compared to women. Both small and medium neovessels were more abundant in men's AVs. Accordingly, male AVs exhibited higher CD31 and VE-cadherin expressions. The levels of the pro-angiogenic markers, such as vascular endothelial growth factor (VEGF)-A, VEGF receptor (VEGFR)1, VEGFR2, insulin-like growth factor-binding protein-2 (IGFBP-2), interleukin (IL)-8, chemerin, and fibroblast growth factor (FGF)-7, were increased in AVs from men. Transforming growth factor-¿ expression was higher in male AVs. The expression of antiangiogenic molecules thrombospondin (Tsp)-1, endostatin, and CD36 was upregulated in male AVs, although the levels of Tsp-2, IL-4, IL-12p70, and chondromodulin-1 were similar between both sexes. The number of lymphatic vessels and the expression of the lymphangiogenic markers Lyve-1 and D2-40 was higher in men's AV as well as VEGF-C, VEGF-D, and VEGFR3. Multivariate analyses adjusted for confounders further validated the sex-dependent expression of these targets. VICs isolated from men's AVs secreted higher amounts of the pro-angiogenic factors, VEGF-A, VEGFR1, IGFBP-2, and FGF-7, as well as the pro-lymphangiogenic factors, VEGF-C, VEGF-D, and VEGFR3, than women without changes in antiangiogenic markers. Conclusion: Our data show that aberrant angiogenic and lymphangiogenic cues are over-represented in male AVs. Importantly, the VIC is a relevant source of multiple morphogens involved in angiogenesis and lymphangiogenesis likely endowing the AV of men with the predominant calcific AS phenotypes.
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    PublicationEmbargo
    Sex differences in aortic stenosis. A role for the aldosterone/mineralocorticoid receptor axis and its biotarget Galectin-3
    (2023) Matilla Cuenca, Lara; López Andrés, Natalia; Ciencias de la Salud; Osasun Zientziak
    En esta tesis doctoral, se ha empleado una cohorte de pacientes con EA severa sometidos a cirugía de reemplazo valvular. El tejido valvular recibido se ha dividido para realizar estudios a nivel histológico, a nivel molecular (ex vivo) y a nivel celular (in vitro). Las técnicas utilizadas son tinciones histológicas e inmunotinciones, inmunofluorescencia, RT-qPCR, western blot, zimografía, Elisa, array de citoquinas y análisis proteómico. En el Capítulo I caracterizamos las diferencias sexuales basales existentes entre pacientes con EA severa con una aproximación histológica y molecular. Así, los hombres presentan un fenotipo más calcificante, inflamatorio, apoptótico y con mayor estrés oxidativo que el de las mujeres, que presentan mayor remodelado matricial. En concreto, las mujeres presentan en sus válvulas mayor colágeno tipo III y metaloproteinasa 1 (MMP-1) con menor inhibidor tisular de metaloproteinasa 2 (TIMP-2), lo que lleva al mayor remodelado. En el Capítulo II, descubrimos que los procesos de angiogénesis y linfangiogénesis son diferentes entre sexos en la EA, teniendo los hombres estos procesos aumentados. Las válvulas de hombres presentan mayor densidad de vasos sanguíneos y linfáticos, acompañado de mayor expresión de factores pro-angiogénicos y pro-linfáticos. Sin embargo, en las mujeres, la angiogénesis parece ser el resultado de la regulación a la baja de los inhibidores fisiológicos angiogénicos. Además, las VICs son una importante fuente de moléculas pro-angiogénicas y linfangiogénicas, especialmente en hombres. En el Capítulo III, exploramos el papel sexo-específico de la vía de Aldosterona/Receptor Mineralocorticoide (Aldo/MR) en la EA. En primer lugar, describimos la expresión del MR en las VAs. De forma destacable, la expresión de MR se asocia de manera robusta a moléculas pro-calcificantes solo en hombres, indicando un comportamiento sexo-dependiente de la Aldosterona vía MR. La Aldo induce en ambos sexos la activación de las VICs, pero aumenta la fibrosis solo en mujeres y la calcificación solo en hombres. Además, la Aldo induce, solo en hombres, el aumento de la molécula de adhesión intercelular (ICAM-1) y osteopontina, sugiriendo un papel de éstas en la calcificación valvular. Finalmente, en el Capítulo IV, ahondamos en el estudio del efecto que tiene la Galectina-3 (Gal-3), diana biológica de la vía Aldo/MR, en las alteraciones moleculares asociadas a la EA. Los análisis proteómicos realizados en las VICs revelaron que Gal-3 estaba sobreexpresada en los hombres. Además, la Gal-3 correlaciona con marcadores de inflamación en VAs de ambos sexos, pero lo hace con marcadores de calcificación y angiogénesis solo con las de hombres. Asimismo, la adición de Gal-3 exógena a la VICs induce la expresión de marcadores de inflamación, osteogénesis y angiogénesis solo en células de hombres. La inhibición farmacológica de la Gal-3 redujo los efectos deletéreos de la Gal-3. Nuestros resultados podrían apoyar el hecho de que la vía Aldo/MR/Gal-3 puede regular el desarrollo de fenotipos específicos de sexo en AS.