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Matilla Cuenca, Lara

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Matilla Cuenca

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Lara

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Ciencias de la Salud

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0000-0002-4234-8529

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Item Type: Publication × Subject: Galectin-3 ×

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    PublicationOpen Access
    Sex-specific role of galectin-3 in aortic stenosis
    (BMC, 2023) Matilla Cuenca, Lara; Martín Núñez, Ernesto; Garaikoetxea Zubillaga, Mattie; Navarro, Adela; Tamayo Rodríguez, Ibai; Fernández Celis, Amaya; Gaínza Calleja, Alicia; Fernández Irigoyen, Joaquín; Santamaría, Enrique; Muntendam, Pieter; Álvarez, Virginia; Sádaba Sagredo, Rafael; Jover, Eva; López Andrés, Natalia; Ciencias de la Salud; Osasun Zientziak; Universidad Pública de Navarra / Nafarroako Unibertsitate Publikoa
    Background: Aortic stenosis (AS) is characterized by infammation, fbrosis, osteogenesis and angiogenesis. Men and women develop these mechanisms diferently. Galectin-3 (Gal-3) is a pro-infammatory and pro-osteogenic lectin in AS. In this work, we aim to analyse a potential sex-diferential role of Gal-3 in AS. Methods: 226 patients (61.50% men) with severe AS undergoing surgical aortic valve (AV) replacement were recruited. In AVs, Gal-3 expression and its relationship with infammatory, osteogenic and angiogenic markers was assessed. Valve interstitial cells (VICs) were primary cultured to perform in vitro experiments. Results: Proteomic analysis revealed that intracellular Gal-3 was over-expressed in VICs of male AS patients. Gal-3 secretion was also higher in men’s VICs as compared to women’s. In human AVs, Gal-3 protein levels were signifcantly higher in men, with stronger immunostaining in VICs with myofbroblastic phenotype and valve endothelial cells. Gal-3 levels in AVs were positively correlated with infammatory markers in both sexes. Gal-3 expression was also posi tively correlated with osteogenic markers mainly in men AVs, and with angiogenic molecules only in this sex. In vitro, Gal-3 treatment induced expression of infammatory, osteogenic and angiogenic markers in male’s VICs, while it only upregulated infammatory and osteogenic molecules in women-derived cells. Gal-3 blockade with pharma cological inhibitors (modifed citrus pectin and G3P-01) prevented the upregulation of infammatory, osteogenic and angiogenic molecules. Conclusions: Gal-3 plays a sex-diferential role in the setting of AS, and it could be a new sex-specifc therapeutic target controlling pathological features of AS in VICs.
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    PublicationEmbargo
    Sex differences in aortic stenosis. A role for the aldosterone/mineralocorticoid receptor axis and its biotarget Galectin-3
    (2023) Matilla Cuenca, Lara; López Andrés, Natalia; Ciencias de la Salud; Osasun Zientziak
    En esta tesis doctoral, se ha empleado una cohorte de pacientes con EA severa sometidos a cirugía de reemplazo valvular. El tejido valvular recibido se ha dividido para realizar estudios a nivel histológico, a nivel molecular (ex vivo) y a nivel celular (in vitro). Las técnicas utilizadas son tinciones histológicas e inmunotinciones, inmunofluorescencia, RT-qPCR, western blot, zimografía, Elisa, array de citoquinas y análisis proteómico. En el Capítulo I caracterizamos las diferencias sexuales basales existentes entre pacientes con EA severa con una aproximación histológica y molecular. Así, los hombres presentan un fenotipo más calcificante, inflamatorio, apoptótico y con mayor estrés oxidativo que el de las mujeres, que presentan mayor remodelado matricial. En concreto, las mujeres presentan en sus válvulas mayor colágeno tipo III y metaloproteinasa 1 (MMP-1) con menor inhibidor tisular de metaloproteinasa 2 (TIMP-2), lo que lleva al mayor remodelado. En el Capítulo II, descubrimos que los procesos de angiogénesis y linfangiogénesis son diferentes entre sexos en la EA, teniendo los hombres estos procesos aumentados. Las válvulas de hombres presentan mayor densidad de vasos sanguíneos y linfáticos, acompañado de mayor expresión de factores pro-angiogénicos y pro-linfáticos. Sin embargo, en las mujeres, la angiogénesis parece ser el resultado de la regulación a la baja de los inhibidores fisiológicos angiogénicos. Además, las VICs son una importante fuente de moléculas pro-angiogénicas y linfangiogénicas, especialmente en hombres. En el Capítulo III, exploramos el papel sexo-específico de la vía de Aldosterona/Receptor Mineralocorticoide (Aldo/MR) en la EA. En primer lugar, describimos la expresión del MR en las VAs. De forma destacable, la expresión de MR se asocia de manera robusta a moléculas pro-calcificantes solo en hombres, indicando un comportamiento sexo-dependiente de la Aldosterona vía MR. La Aldo induce en ambos sexos la activación de las VICs, pero aumenta la fibrosis solo en mujeres y la calcificación solo en hombres. Además, la Aldo induce, solo en hombres, el aumento de la molécula de adhesión intercelular (ICAM-1) y osteopontina, sugiriendo un papel de éstas en la calcificación valvular. Finalmente, en el Capítulo IV, ahondamos en el estudio del efecto que tiene la Galectina-3 (Gal-3), diana biológica de la vía Aldo/MR, en las alteraciones moleculares asociadas a la EA. Los análisis proteómicos realizados en las VICs revelaron que Gal-3 estaba sobreexpresada en los hombres. Además, la Gal-3 correlaciona con marcadores de inflamación en VAs de ambos sexos, pero lo hace con marcadores de calcificación y angiogénesis solo con las de hombres. Asimismo, la adición de Gal-3 exógena a la VICs induce la expresión de marcadores de inflamación, osteogénesis y angiogénesis solo en células de hombres. La inhibición farmacológica de la Gal-3 redujo los efectos deletéreos de la Gal-3. Nuestros resultados podrían apoyar el hecho de que la vía Aldo/MR/Gal-3 puede regular el desarrollo de fenotipos específicos de sexo en AS.