Open Access
Signature-driven repurposing of Midostaurin for combination with MEK1/2 and KRASG12C inhibitors in lung cancer
(Springer Nature, 2023) Macaya, Irati; Roman, Marta; Welch, Connor; Entrialgo-Cadierno, Rodrigo; Salmon, Marina; Santos, Alba; Feliu, Iker; Kovalski, Joanna; López Erdozain, Inés; Rodríguez-Remírez, María; Palomino Echeverría, Sara; Lonfgren, Shane M.; Ferrero, Macarena; Calabuig, Silvia; Ludwig, Iziar A.; Lara-Astiaso, David; Jantus-Lewintre, Eloisa; Guruceaga, Elizabeth; Narayanan, Shruthi; Ponz Sarvisé, Mariano; Pineda Lucena, Antonio; Lecanda, Fernando; Ruggero, Davide; Khatri, Purvesh; Santamaría Martínez, Enrique; Fernández Irigoyen, Joaquín; Ferrer, Irene; Paz-Ares, Luis; Drosten, Matthias; Barbacid, Mariano; Gil-Bazo, Ignacio; Vicent, Silvestre; Ciencias de la Salud; Osasun Zientziak
Drug combinations are key to circumvent resistance mechanisms compromising response to single anti-cancer targeted therapies. The implementation of combinatorial approaches involving MEK1/2 or KRASG12C inhibitors in the context of KRAS-mutated lung cancers focuses fundamentally on targeting KRAS proximal activators or effectors. However, the antitumor effect is highly determined by compensatory mechanisms arising in defined cell types or tumor subgroups. A potential strategy to find drug combinations targeting a larger fraction of KRAS-mutated lung cancers may capitalize on the common, distal gene expression output elicited by oncogenic KRAS. By integrating a signature-driven drug repurposing approach with a pairwise pharmacological screen, here we show synergistic drug combinations consisting of multi-tyrosine kinase PKC inhibitors together with MEK1/2 or KRASG12C inhibitors. Such combinations elicit a cytotoxic response in both in vitro and in vivo models, which in part involves inhibition of the PKC inhibitor target AURKB. Proteome profiling links dysregulation of MYC expression to the effect of both PKC inhibitor-based drug combinations. Furthermore, MYC overexpression appears as a resistance mechanism to MEK1/2 and KRASG12C inhibitors. Our study provides a rational framework for selecting drugs entering combinatorial strategies and unveils MEK1/2- and KRASG12C-based therapies for lung cancer.
Open Access
Influence of short-term training on functional capacity and (anti-)inflammatory immune signalling in acute hospitalization
(Wiley, 2020) Ramírez Vélez, Robinson; Martínez Velilla, Nicolás; Fernández Irigoyen, Joaquín; Santamaría Martínez, Enrique; Izquierdo Redín, Mikel; Palomino Echeverría, Sara; Ciencias de la Salud; Osasun Zientziak; Universidad Pública de Navarra / Nafarroako Unibertsitate Publikoa; Gobierno de Navarra / Nafarroako Gobernua
To investigate the infuence of exercise on inflammatory signalling, it was performed cytokine array profiling in human serum to identify inflammatory cytokines produced after a 3 day in-hospital intervention including individualized moderate-intensity resistance, balance, and walking exercises vs. medical usual-care for acute hospitalization in very elderly patients.
Open Access
Mantenimiento y cría de peces cebra (Danio rerio) en el laboratorio: reproducción natural y artificial
(2018) Palomino Echeverría, Sara; Barajas Vélez, Miguel Ángel; Lamberto, Iranzu; Facultad de Ciencias de la Salud; Osasun Zientzien Fakultatea
En los últimos años el pez cebra (Danio rerio) se ha establecido como un a especie en auge en la investigación científica. Su similitud genética y molecular con la de los humanos, lo convierten en un modelo versátil en el ámbito biomédico, la toxicogenómica y la ecotoxicidad. Procedimientos de ingeniería genética han conseguido silenciar los genes encargados de la pigmentación de la piel del pez cebra originando un fenotipo transparente. Gracias a ello, es posible realizar ensayos que permiten detectar cambios a nivel morfológico y fenotípico sin sacrificio, debido a la posibilidad de hacer un seguimiento visual. Sin embargo, el coste de peces de fenotipo transparente es muy elevado. Una solución a este problema sería la optimización de la reproducción artificial y cría asistida del pez cebra, para así obtener tantos embriones del fenotipo deseado como se necesite. Para ello, es necesario analizar la vía hormonal reproductiva del pez con el fin de encontrar fármacos que la potencien, y desarrollar un protocolo de cría inducida hormonalmente para su implantación en el laboratorio.
Embargo
Unveiling complex diseases through patient stratification and omics analysis: acutely decompensated cirrhosis as a case study
(2024) Palomino Echeverría, Sara; Gómez Cabrero, David; Planell, Nuria; Ciencias de la Salud; Osasun Zientziak
Comprender las enfermedades complejas requiere métodos avanzados para entender su heterogeneidad inherente. Dos enfoques claves para desentrañar esta complejidad son (I) la estratificación de pacientes y (II) el análisis de datos ómicos. La combinación de ambos enfoques puede ayudar a identificar subgrupos de pacientes clínicamente relevantes y a elucidar las bases moleculares de la heterogeneidad de la enfermedad, contribuyendo en el avance hacia la medicina de precisión. En esta tesis ilustramos la aplicación práctica de estos enfoques y demostramos su efectividad en el contexto de la cirrosis descompensada aguda (AD), una enfermedad compleja con una variabilidad interindividual significativa. Nuestra investigación tiene como objetivo mejorar el pronóstico de los pacientes mediante estos métodos. En primer lugar, desarrollamos ClustALL, un nuevo enfoque de agrupamiento para una robusta estratificación de pacientes utilizando datos clínicos. ClustALL maneja datos mixtos, valores perdidos y variables correlacionadas, y está disponible como un paquete R Bioconductor. ClustALL demostró ser efectivo para identificar subgrupos de pacientes con AD. Los subgrupos de AD identificados mostraron perfiles clínicos relevantes con valor pronóstico a lo largo del curso de la enfermedad. Estos resultados fueron validados en una cohorte independiente de AD. Es importante destacar la identificación de un subgrupo de pacientes de alto riesgo que mostraba un perfil inflamatorio sistémico agudo marcado, pudiendo estar asociado con una respuesta inmunitaria disfuncional ya descrita en AD. En segundo lugar, dada la asociación de AD con una respuesta inmunitaria disfuncional debido a la inflamación sistémica, estudiamos el sistema inmunológico a nivel molecular para obtener información sobre la fisiopatología de AD y la progresión de la enfermedad. En consecuencia, caracterizamos las poblaciones de células mononucleares de sangre periférica de 16 pacientes con AD y 4 controles sanos, perfilando la expresión génica y los marcadores de superficie proteica a resolución de célula única. Nuestro análisis reveló una subpoblación monocítica CD14+ específica en pacientes con AD que podría estar vinculada a un mayor riesgo de desarrollar insuficiencia hepática aguda sobre crónica (ACLF). Estos monocitos mostraron un perfil de agotamiento, lo que podría llevar a monocitos disfuncionales y contribuir a la progresión de la enfermedad. Definimos y validamos una firma transcripcional de estos monocitos agotados en dos grandes cohortes independientes de AD. En general, esta tesis destaca el potencial de las herramientas bioinformáticas para abordar la heterogeneidad de los pacientes. Hemos desarrollado con éxito una metodología para la estratificación de pacientes utilizando datos clínicos y demostrado su aplicación en el contexto de la cirrosis descompensada aguda. También habilitamos el uso general futuro de este novedoso enfoque creando un paquete R fácil de usar que puede ser utilizado para otras enfermedades complejas. Además, hemos identificado una subpoblación de monocitos que puede estar implicada en la progresión de la cirrosis agudamente descompensada aprovechando el análisis ómico, específicamente el análisis de célula única. Estos esfuerzos destacan el papel crítico de la estratificación de pacientes y los análisis de datos ómicos en el avance de la medicina de precisión con el objetivo final de mejorar el manejo de los pacientes y la prognosis de la enfermedad.
Open Access
Lipidomic signatures from physically frail and robust older adults at hospital admission
(Springer, 2022) Ramírez Vélez, Robinson; Martínez Velilla, Nicolás; Correa Rodríguez, María; López Sáez de Asteasu, Mikel; Zambom Ferraresi, Fabrício; Palomino Echeverría, Sara; García Hermoso, Antonio; Izquierdo Redín, Mikel; Ciencias de la Salud; Osasun Zientziak; Gobierno de Navarra / Nafarroako Gobernua, 2186/2014; Universidad Pública de Navarra / Nafarroako Unibertsitate Publikoa, 420/2019
Identifying serum biomarkers that can predict physical frailty in older adults would have tremendous clinical value for primary care, as this condition is inherently related to poor quality of life and premature mortality. We compared the serum lipid profile of physically frail and robust older adults to identify specific lipid biomarkers that could be used to assess physical frailty in older patients at hospital admission. Forty-three older adults (58.1% male), mean (range) age 86.4 (78–100 years) years, were classified as physically frail (n = 18) or robust (n = 25) based on scores from the Short Physical Performance Battery (≤ 6 points). Non-targeted metabolomic study by ultra-high performance liquid chromatography coupled to mass spectrometry (UHPLC-MS) analysis with later bioinformatics data analysis. Once the significantly different metabolites were identified, the KEGG database was used on them to establish which were the metabolic pathways mainly involved. Area under receiver-operating curve (AUROC) analysis was used to test the discriminatory ability of lipid biomarkers for frailty based on the Short Physical Performance Battery. We identified a panel of five metabolites including ceramides Cer (40:2), Cer (d18:1/20:0), Cer (d18:1/23:0), cholesterol, and hosphatidylcholine (PC) (14:0/20:4) that were significantly increased in physically frail older adults compared with robust older adults at hospital admission. The most interesting in the physically frail metabolome study found with the KEGG database were the metabolic pathways, vitamin digestion and absorption, AGE-RAGE signaling pathway in diabetic complications, and insulin resistance. In addition, Cer (40:2) (AUROC 0.747), Cer (d18:1/23:0) (AUROC 0.720), and cholesterol (AUROC 0.784) were identified as higher values of physically frail at hospital admission. The non-targeted metabolomic study can open a wide view of the physically frail features changes at the plasma level, which would be linked to the physical frailty phenotype at hospital admission. Also, we propose that metabolome analysis will have a suitable niche in personalized medicine for physically frail older adults.