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Fernández de los Reyes, Irene

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https://academica-e.unavarra.es/handle/2454/51403

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Fernández de los Reyes

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Irene

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Ciencias de la Salud

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0000-0001-9762-7173

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812797

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Author: Fernández de los Reyes, Irene ×

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    PublicationOpen Access
    Análisis del valor clínico de nuevos marcadores moleculares e inmunohistoquímicos según el subtipo de expresión del cáncer de colon
    (2024) Fernández de los Reyes, Irene; Gómez Dorronsoro, María Luisa; Guerrero Setas, David; Ciencias de la Salud; Osasun Zientziak
    La presente tesis doctoral, ha pretendido identificar biomarcadores pronósticos aplicables en la práctica clínica en CC en estadio II-III, mediante el estudio de metilación aberrante en los cuatro genes diferencialmente expresados en CMS4 y utilizados como marcadores subrogados: CDX2, HTR2B, FRMD6 y ZEB1. Para ello, se han reclutado un total de 144 pacientes con CC esporádico en estadio II-III. En primer lugar, se ha realizado la clasificación molecular subrogada por inmunohistoquímica de los pacientes a partir de TMAs (microarrays de tejidos), sobre los que se han realizado las técnicas inmunohistoquímicas (IHQ) MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, CDX2, HTR2B, FRMD6 y ZEB1. Se identificaron 18 pacientes con alteración de proteínas reparadoras (12,5% CMS-IHQ1), 117 pacientes (80,6%) se clasificaron en el grupo CMS-IHQ2/3 y 9 pacientes (6,3%) en el subtipo CMS-IHQ4. El valor clínico de los subtipos valorado mediante la evaluación de supervivencia mostró que CMS-IHQ1 presentaba el mejor pronóstico, siendo significativamente distinto a CMS-IHQ4, grupo con peor pronóstico, observando un pronóstico intermedio en el grupo CMSIHQ2/3. De esta manera, pueden detectarse subtipos subrogados con distinto pronóstico (CMSIHQ1vs CMS-IHQ4). En segundo lugar, se realizó la pirosecuenciación de los genes subrogados CDX2, FRMD6 y ZEB1, a partir de ADN modificado con bisulfito de 144 bloques de tejido tumoral fijado en formol e incluido en parafina (FFPE) y de 40 bloques de tejido no tumoral FFPE control. No fue posible diseñar cebadores para analizar el patrón de metilación del promotor del gen HTR2B debido a la elevada densidad de CpGs. En tercer lugar, se analizó la expresión de ZEB1 mediante qRT-PCR a partir de ARN de 20 bloques de tejido tumoral FFPE y de 20 bloques de tejido no tumoral FFPE control, en la que se observó una diferencia de expresión estadísticamente significativa, observándose en los casos hipermetilados una menor expresión de ZEB1 respecto a los casos no metilados (p=0,035). Esta expresión no tuvo concordancia con el estudio IHQ de ZEB1 en el TMA, ni en el estudio IHQ de cortes completos del tumor. Posteriormente, se realizó la pirosecuenciación del gen ZEB1 a partir de ADN modificado con bisulfito de las líneas celulares HCT116, HT29, LoVo, RKO, SW480, SW837, T84, DLD1 y SW620. El gen ZEB1 se encontró hipermetilado en las líneas celulares DLD1, HCT116, HT29 y SW837 (94.5%, 80,5%, 96 % y 49%, respectivamente). Por el contrario, ZEB1 estaba completamente desmetilado en las células de la línea RKO (0%) y con baja metilación en las células LoVo, SW480, SW620, y T84 (3%, 5,5%, 2% y 4,5% respectivamente). La presencia o ausencia de hipermetilación del promotor de ZEB1 aporta un nuevo dato a las características propias de cada línea celular. Por último, se realizó el estudio de expresión de ZEB1 mediante qRT-PCR en las líneas con mayor nivel de metilación antes y después realizar un tratamiento de desmetilación con el agente desmetilante 5-aza-2ʹ-desoxicitidina (AZA), con el inhibidor de histonas desacetilasa tricostatina A (TSA) y con una combinación de ambos (AZA+TSA). El efecto del tratamiento con AZA, TSA o AZA+TSA sobre los niveles de expresión de ZEB1 en las líneas HCT116 y HT29 (ambas con elevado porcentaje de metilación y alta tasa de crecimiento), reveló una mayor reexpresión del gen ZEB1 en la línea celular HCT116 tratada con AZA (p < 0,0001) y en la línea celular HT29 tratada con AZA-TSA (p = 0,003) de forma transitoria.
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    PublicationOpen Access
    ZEB1 hypermethylation is associated with better prognosis in patients with colon cancer
    (BMC, 2023) Fernández de los Reyes, Irene; Gómez Dorronsoro, María Luisa; Monreal Santesteban, Iñaki; Fernández-Fernández, Agustín; Fraga, Mario; Azcue Sanromán, Pablo; Alonso, Laura; Fernández-Marlasca, Beatriz; Suárez Alecha, Javier; Córdoba Iturriagagoitia, Alicia; Guerrero Setas, David; Ciencias de la Salud; Osasun Zientziak; Universidad Pública de Navarra / Nafarroako Unibertsitate Publikoa
    Background: Colon cancer (CC) is a heterogeneous disease that is categorized into four Consensus Molecular Subtypes (CMS) according to gene expression. Patients with loco-regional CC (stages II/III) lack prognostic factors, making it essential to analyze new molecular markers that can delineate more aggressive tumors. Aberrant methylation of genes that are essential in crucial mechanisms such as epithelial mesenchymal transition (EMT) contributes to tumor progression in CC. We evaluate the presence of hyper- and hypomethylation in subrogate IHC markers used for CMS classification (CDX2, FRMD6, HTR2B, ZEB1) of 144 stage II/III patients and CC cell lines by pyrosequencing. ZEB1 expression was also studied in control and shRNA-silenced CC cell lines and in paired normal tissue/tumors by quantitative PCR. The pattern of ZEB1 staining was also analyzed in methylated/unmethylated tumors by immunohistochemistry. Results: We describe for the first time the hypermethylation of ZEB1 gene and the hypomethylation of the FRMD6 gene in 32.6% and 50.9% of tumors, respectively. Additionally, we confirm the ZEB1 re-expression by epigenetic drugs in methylated cell lines. ZEB1 hypermethylation was more frequent in CMS1 patients and, more importantly, was a good prognostic factor related to disease-free survival (p = 0.015) and overall survival (p = 0.006) in our patient series, independently of other significant clinical parameters such as patient age, stage, lymph node involvement, and blood vessel and perineural invasión. Conclusions: Aberrant methylation is present in the subrogate genes used for CMS classification. Our results are the first evidence that ZEB1 is hypermethylated in CC and that this alteration is an independent factor of good prognosis.
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    PublicationOpen Access
    The TEOGIC study project: a comprehensive characterization of early onset gastrointestinal cancer in the northern area of Spain
    (BioMed Central (BMC), 2024) Vera García, Ruth; Castro Unanua, Natalia; Labiano, Ibone; Lecumberri Aznárez, Arturo; Huerta Hernández, Ana Elsa; Arasanz Esteban, Hugo; Caseda Moreno, Irene; Ruiz-Pace, F.; Viaplana, C.; Arrazubi, Virginia; Hernández García, Iker; Mata Velasco, Elena; Gomez, D.; Laguna, S.; Suarez, J.; Fernández de los Reyes, Irene; Rullán Iriarte, María; Estremera, Fermín; Alonso, V.; Pazo-Cid, Roberto; Gil-Negrete, A.; Lafuente, A.; Martin-Carnicero, A.; Dienstmann, R.; Alsina, María; Ciencias de la Salud; Osasun Zientziak
    Background: gastrointestinal cancers represent one of the most prevalent diseases worldwide. Strikingly, the incidence of Early Onset Gastrointestinal Cancer (EOGIC) has been rising during the last decades and changes in lifestyle and environmental exposure seem to play a role. EOGIC has been defined as a different entity compared to on-average gastrointestinal cancer, with distinct clinical and molecular characteristics. Inherent to the particularities of younger age, there is an unmet need for a tailored approach for the management of these patients. The TEOGIC proposes a comprehensive study to characterize EOGIC patients in the northern of Spain. Methods: patients with histologically confirmed new diagnosis of colorectal, gastroesophageal and pancreatic adenocarcinoma will be considered for two cohorts: EOGIC (¿50 years old) and non-EOGIC (60-75 years old), with a ratio of 1:2. Two hundred and forty patients will be recruited in 4 Public Hospitals from northern Spain. After receiving unified informed consent, demographic and clinical data of the patients will be collected in a REDCap database. Lifestyle related data will be obtained in questionnaires assessing diet, physical activity and the general quality of life of the patients before diagnosis. Biological samples prior to any onco-specific treatment will be obtained for the analyses of circulating inflammatory proteins, gut microbiota, and the proteome of the tumor microenvironment. Histologic characteristics and routine biomarkers will be also collected. Thereafter, data will be integrated and analyzed to assess tumor specific, pan-tumor and sex-associated differential characteristics of EOGIC. Discussion: the underlying risk factors and differential characteristics of EOGIC remain poorly studied, particularly in our geographical area. Although limited by the exploratory nature and the small sample size estimated to be recruited, TEOGIC represents the first attempt to comprehensively characterize these young patients, and thus attend to their special needs. Findings derived from this study could contribute to raise awareness and preventive behaviors in the population. In parallel, molecular studies could lead to the identification of potential novel non-invasive biomarkers and therapeutic targets that would help in the development of the tailored clinical management of these patients, focusing on screening programs for early diagnosis and precision medicine.