Caracterización inicial del Rucaparib como posible agente terapéutico en la patología de Alzheimer

Antecedentes. La enfermedad de Alzheimer (EA) es una de las principales causas de demencia a nivel mundial, caracterizada por acumulación de β-amiloide y proteína Tau hiperfosforilada. Ante la limitada eficacia de los tratamientos actuales y la elevada tasa de fracaso en el desarrollo de nuevos fármacos, el reposicionamiento de medicamentos se plantea como una estrategia eficaz y rápida para descubrir nuevas terapias. Este estudio investiga el potencial del Rucaparib, un inhibidor de PARP aprobado en oncología, como tratamiento en la EA, basándose en su posible capacidad para revertir las huellas ómicas características de la enfermedad en estadios iniciales. Métodos. Se utilizaron herramientas bioinformáticas como Connectivity Map y ProHarMeD para identificar fármacos capaces de revertir la huella molecular de la EA a partir de datos proteómicos de mujeres con EA en estadios I-II de Braak. Posteriormente, se realizaron ensayos de viabilidad celular MTT en células SH-SY5Y para evaluar la toxicidad y el efecto protector de Rucaparib frente a los estímulos neurotóxicos Aβ25-35 y Tau. Se realizaron además análisis de Western blot para comprobar la expresión de proteínas relacionadas con la supervivencia celular y estudios sobre la relación funcional entre PARP1 y Sirtuina 1. Resultados. El análisis in silico indicó que Rucaparib podría revertir alteraciones proteómicas asociadas a EA. In vitro, Rucaparib mostró una buena tolerancia en células SH-SY5Y y capacidad protectora frente al daño inducido por Aβ25-35 y Tau, aumentando la viabilidad celular. También se evidenció una posible modulación de proteínas implicadas en apoptosis y supervivencia, así como una interacción funcional entre PARP1 y Sirtuina 1, lo cual podría explicar parte del efecto neuroprotector observado. Conclusiones. El reposicionamiento de Rucaparib representa una estrategia prometedora para el tratamiento de la EA. Los resultados sugieren que este fármaco no solo es bien tolerado en modelos celulares, sino que también puede ejercer un efecto protector frente a estímulos neuropatológicos clave, abriendo la puerta a futuros estudios preclínicos más amplios.

Background. Alzheimer’s disease (AD) is the most common form of dementia worldwide, and its prevalence has significantly increased in recent years. It is characterized by progressive cognitive decline and the accumulation of β-amyloid peptides and hyperphosphorylated Tau protein in the brain. Despite advances in understanding the disease, current therapeutic options are limited and mainly symptomatic, with a high failure rate in the development of new drugs. In this context, drug repurposing emerges as a promising strategy to accelerate the discovery of effective treatments. This study investigates the potential of Rucaparib, a PARP inhibitor approved for cancer treatment, as a therapeutic agent in AD based on its ability to reverse the early-stage molecular alterations characteristic of the disease. Methods. Bioinformatic analyses using tools such as Connectivity Map and ProHarMeD were performed to identify compounds capable of reversing AD-related molecular signatures from proteomic data in early Braak stage women patients. Subsequently, MTT cell viability assays were conducted in SH-SY5Y neuroblastoma cells to evaluate the toxicity and protective effect of Rucaparib against neurotoxic stimuli such as Aβ25-35 and Tau. Additional studies included Western blot analysis and the exploration of the functional relationship between PARP1 and Sirtuin 1. Results. In silico analysis indicated that Rucaparib could reverse proteomic alterations associated with AD. In vitro assays showed good tolerance in SH-SY5Y cells and a protective effect against damage induced by Aβ25-35 and Tau, improving cell viability. Evidence also pointed to a modulation of proteins involved in apoptosis and cell survival, as well as a functional interaction between PARP1 and Sirtuin 1, which may contribute to the observed neuroprotective effect. Conclusions. Rucaparib repurposing represents a promising strategy for AD treatment. The results suggest that this drug is well tolerated in cell models and offers protective effects against key pathological stimuli, supporting further preclinical investigations.