Escors Murugarren, DavidZuazo Ibarra, Miren2020-06-112020-06-1120202020-02-21https://academica-e.unavarra.es/handle/2454/37111Un alto porcentaje de pacientes con cáncer de pulmón resistentes a terapias convencionales son refractarios a la inmunoterapia con anticuerpos bloqueadores de la interacción PD-L1/PD-1. En la presente tesis doctoral se ha demostrado que la cuantificación de la proporción de linfocitos T CD4 altamente diferenciados (THD) en sangre periférica antes de comenzar el tratamiento identifica a potenciales respondedores a la inmunoterapia anti-PD-L1/PD-1. En efecto, una alta proporción de CD4 THD (>40%) pretratamiento es un indicador de la funcionalidad sistémica CD4 que resulta ser un factor diferencial para obtener respuestas clínicas. En estos pacientes, las células T CD4 son funcionales a nivel de capacidades proliferativas y presentan una baja co-expresión de PD-1/LAG-3 bajo estimulación, además de ser receptivos al bloqueo de PD-1 ex vivo e in vivo. Además, la cuantificación de los linfocitos T CD4 altamente diferenciados en combinación con la expresión positiva de PD-L1 tumoral identifica a un grupo de pacientes con una tasa de respuesta alrededor del 70%. En cambio, los pacientes con porcentajes bajos de CD4 THD (<40%) antes de comenzar el tratamiento no respondieron al bloqueo anti-PD-L1/PD-1, a pesar de presentar linfocitos T específicos de cáncer de pulmón. Aunque las células T CD4 en estos pacientes son competentes a la hora de producir de citoquinas, son disfuncionales a nivel de proliferación, co-expresan altos niveles de PD-1/LAG-3 y son refractarios al monobloqueo de PD-1. Así, la inmunidad sistémica CD8 solo pudo ser revertida a través del bloqueo de PD-L1/PD-1 en aquellos pacientes que presentaban una inmunidad CD4 basal funcional. En cambio, la disfuncionalidad proliferativa observada en las células T de pacientes refractarios a la inmunoterapia anti-PD-L1/PD-1 pudo revertirse a través del doble bloqueo de PD-1/LAG‐3. De esta manera, mediante los presentes datos se ha confirmado que la co-expresión de PD-1/LAG-3 contribuye a la disfuncionalidad de las células T en pacientes con cáncer de pulmón resistentes a terapias convencionales. Estos resultados proporcionan el fundamento experimental para la combinación de las terapias bloqueadoras de PD-L1/PD-1 y LAG-3 en pacientes que manifiestan una inmunidad CD4 basal disfuncional.A high percentage of lung cancer patients progressing from conventional therapies are refractory to PD‐L1/PD‐1 blockade monotherapy. Here, we show that the proportion of highly differentiated (THD) CD4 T cell population can identify potential responders to PD-L1/PD-1 blockade therapy as quantified from peripheral blood samples before treatment initiation. Indeed, a baseline high proportion of CD4 THD (>40%) is an indicator of functional systemic CD4 immunity which turned to be a differential factor for clinical responses. In these patients, CD4 T cells possessed significant proliferative capacities and low co‐expression of PD‐1/LAG‐3 following activation, and were responsive to PD‐1 blockade ex vivo and in vivo. In addition, quantification of highly differentiated CD4 T cells in combination with PD‐L1 tumor positivity identified a group of patients with response rates to immunotherapy of about 70%. In contrast, patients with low percentages of CD4 THD (<40%) did not respond even though they had lung cancer‐specific T cells. Although proficient in cytokine production, CD4 T cells in these patients exhibited proliferative dysfunctionality, strongly co‐upregulated PD‐1/LAG‐3 and were largely refractory to PD‐1 monoblockade. Systemic CD8 immunity only recovered by PD-L1/PD-1 blockade therapy in patients who had baseline functional CD4 immunity. In contrast, baseline systemic T cell proliferative dysfunctionality in patients refractory to PD-1/PD-L1 monoblockade strategies could be reverted by PD‐1/LAG‐3 co‐blockade confirming that PD-1/LAG-3 co-expression was a contributor to T cell dysfunctionality. These results provide a strong rationale for the combination of PD-L1/PD-1 and LAG-3 blockade therapies in patients exhibiting baseline CD4 T cell dysfunctionality.131 p.application/pdfengInmunoterapia anti-PD-L1/PD-1Células T CD4Cáncer de pulmónPD-L1/PD-1 blockade therapyT cellsLung cancerinfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/openAccess