Generation and characterization of inducible knockout mice for adrenomedullin

Abstract

El objetivo principal de esta tesis ha sido generar el primero modelo KO para el gen adm en el que se delecione dicho gen de todo el organismo. Y después, usar ese modelo para contrastar el conocimiento acumulado hasta ahora en los principales procesos fisiológicos y patológicos en los que la AM está implicada. Así mismo, se pretende evaluar la eficacia de nuevas terapias basadas en la modulación de los niveles de AM usando pequeñas moléculas sintéticas, tomando como referencia los resultados obtenidos de la caracterización del modelo KO para el gen adm. En conclusión, nuestro ratón KO inducible para el gen de la adm supone un nuevo modelo de estudio mucho más adecuado y fiable que los modelos previos para estudiar las funciones de esta hormona en los distintos procesos fisiológicos y patológicos. La información adquirida con este modelo genético puede suponer un nuevo avance en la comprensión de ciertas enfermedades en las que la AM está directamente implicada, así como arrojar luz sobre la posible etiología de alguna de ellas. Existe una mutación que hace que los individuos portadores tengan unos niveles de AM significativamente inferiores a los de la población normal, convirtiéndolos en una especie de “knock-down” humano natural. Los estudios de nuestro KO en ratones tendrían aplicaciones directas en estos individuos. Además, las nuevas terapias basadas en la modulación de los niveles plasmáticos de la AM a través de moléculas pequeñas deben ser consideradas para el tratamiento de aquellas patologías en las que esta hormona está involucrada de alguna manera, puesto que ya de acuerdo a nuestros resultados han demostrado su eficacia en el tratamiento de la osteoporosis y el cáncer colorrectal asociado a la colitis.

The main objective of this Thesis has been to generate the first KO model for the adm gene in which it is deleted from the whole organism. And then, use that model to contrast the knowledge accumulated so far on the main physiological and pathological processes in which AM is involved. The second aim of this study was to evaluate the efficacy of new therapies based on the modulation of AM levels using synthetic small molecules, taking as reference the results obtained from the characterization of the KO model for the adm gene. In conclusion, our inducible KO for the adm gene constitutes a new model, more adequate and reliable than the previous genetic models, to study the functions of this hormone in different physiological and pathological processes. The information acquired with this genetic model may imply a new advance in the understanding of certain diseases in which AM is directly involved. Furthermore, if we consider that there is a mutation whose carriers have significantly lower AM levels than the normal population, converting them into a natural AM “knock-down”, our KO model could shed light into the etiology of some important diseases, such as IBD, which still remains obscure. In addition, new therapies based on the modulation of AM levels through small molecules should be considered for the treatment of those pathologies in which this hormone is involved in some way, since according to our results they have demonstrated its efficacy in the treatment of osteoporosis and colitis-associated colorectal cancer.