A new role for aldosterone/mineralocorticoid receptor pathway in the development of mitral valve prolapse
Fecha
2019Director
Versión
Acceso abierto / Sarbide irekia
Tipo
Tesis doctoral / Doktoretza tesia
Impacto
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nodoi-noplumx
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Resumen
La hipótesis de trabajo es que la vía Aldosterona/Receptor Mineralocorticoide (Aldo/RM) podría jugar un papel en el desarrollo del prolapso de la válvula mitral (PVM), modulando la activación de las células intersticiales de la válvula (CIVs), la TEM y el incremento de proteoglicanos. Además, la vía de la Aldo/RM podría ser una nueva diana en el PVM y el bloqueo de esta vía con antagonistas del r ...
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La hipótesis de trabajo es que la vía Aldosterona/Receptor Mineralocorticoide (Aldo/RM) podría jugar un papel en el desarrollo del prolapso de la válvula mitral (PVM), modulando la activación de las células intersticiales de la válvula (CIVs), la TEM y el incremento de proteoglicanos. Además, la vía de la Aldo/RM podría ser una nueva diana en el PVM y el bloqueo de esta vía con antagonistas del receptor mineralocorticoide (ARMs) podría prevenir las alteraciones de la válvula mitral asociadas con el PVM. Hemos testado esta hipótesis usando muestras de válvula mitral humana, CIVs y células endoteliales de válvulas (CEVs) humanas, así como modelos animales de PVM. En CIVs, la Aldo aumentó los marcadores de CIVs activadas y la secreción de proteoglicanos. En CEVs, la Aldo indujo la TEM y la secreción de proteoglicanos. El ARM Espironolactona bloqueó todos los efectos de la Aldo en CIVs y CEVs. Usando una matriz de citoquinas, se identificó la cardiotrofina 1 como un mediador de la activación de CIVs y de la secreción de proteoglicanos inducida por la Aldo. En CEVs se identificó el CD14 como un mediador de la TEM y de la secreción de proteoglicanos. El uso de ARMs en el modelo experimental de PVM redujo el grosor de la válvula mitral y el contenido total de proteoglicanos. Además, el tratamiento con NDF en el modelo de ratón condicional que no expresaba el RM específicamente en las células endoteliales demostró que las CEVs son el primer tipo celular involucrado en las alteraciones histológicas del PVM. En los estudios en pacientes, se observó que la expresión de proteoglicanos estaba reducida en las válvulas mitrales de pacientes con PVM tratados con ARM. Estos hallazgos demuestran por primera vez que la vía de la Aldo/RM regula los cambios fenotípicos de CIVs y CEVs asociados al PVM. El tratamiento con ARMs emerge como una opción prometedora para reducir el remodelado de la válvula mitral en el PVM. [--]
The hypothesis is that Aldosterone/mineralocorticoid receptor (Aldo/MR) could play a role in the development of mitral valve prolapse (MVP), modulating valvular interstitial cells (VICs) activation, EndMT and increasing proteoglycans. Furthermore, Aldo/MR pathway could be a new biotarget in MVP and its blockade with a MR antagonist (MRA) could prevent mitral valve alterations associated with MVP. ...
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The hypothesis is that Aldosterone/mineralocorticoid receptor (Aldo/MR) could play a role in the development of mitral valve prolapse (MVP), modulating valvular interstitial cells (VICs) activation, EndMT and increasing proteoglycans. Furthermore, Aldo/MR pathway could be a new biotarget in MVP and its blockade with a MR antagonist (MRA) could prevent mitral valve alterations associated with MVP. We tested this hypothesis using human mitral valve samples, human VICs and valvular endothelial cells (VECs), as well as dedicated animal models of MVP. In VICs, Aldo enhanced VICs activation markers and proteoglycans secretion. In VECs, Aldo induced EndMT and increased proteoglycans secretion. The MRA Spironolactone blocked all the above effects. Using a cytokine array, we identified cardiotrophin-1 (CT-1) as a mediator of Aldo-induced VICs activation and proteoglycans secretion, and cluster of differentiation 14 (CD14) as a mediator of Aldo-induced VECs EndMT and proteoglycans secretion. The use of a MRA in an experimental model of MVP reduced mitral valve thickness and proteoglycans content. Furthermore, the specific MR-KO model in endothelial cells (Vecadh-MR-KO) treated with NDF, a drug that induced MVP, revealed that VECs were the primary cell type involved in MVP histological alterations. In human studies, the expression of proteoglycans was partially reduced in mitral valves from MVP patients treated with a MRA. These findings demonstrate for the first time that Aldo/MR pathway regulates VICs and VECs phenotypic changes associated to MVP. MRA treatment emerges as a promising option to reduce mitral valve remodeling in MVP. [--]
Materias
Fisiología cardiovascular,
Cultivo celular,
Patología cardiovascular,
Cardiovascular physiology,
Cell culture,
Cardiovascular pathology
Departamento
Universidad Pública de Navarra. Departamento de Ciencias de la Salud /
Nafarroako Unibertsitate Publikoa. Osasun Zientziak Saila
Programa de doctorado
Localización
Entidades Financiadoras
Este trabajo ha sido realizado gracias a las ayudas predoctorales de la Universidad Pública de Navarra y los fondos europeos del proyecto 'European FP7 FIBROTARGETS. Targeting cardiac fibrosis for heart failure treatment'.