Contribution of systemic T cell immunity to clinical efficacy of anti-PD-L1/PD-1 immunotherapies in lung cancer
Fecha
2020Autor
Director
Versión
Acceso abierto / Sarbide irekia
Tipo
Tesis doctoral / Doktoretza tesia
Impacto
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nodoi-noplumx
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Resumen
Un alto porcentaje de pacientes con cáncer de pulmón resistentes a terapias convencionales son refractarios a la inmunoterapia con anticuerpos bloqueadores de la interacción PD-L1/PD-1. En la presente tesis doctoral se ha demostrado que la cuantificación de la proporción de linfocitos T CD4 altamente diferenciados (THD) en sangre periférica antes de comenzar el tratamiento identifica a potenciale ...
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Un alto porcentaje de pacientes con cáncer de pulmón resistentes a terapias convencionales son refractarios a la inmunoterapia con anticuerpos bloqueadores de la interacción PD-L1/PD-1. En la presente tesis doctoral se ha demostrado que la cuantificación de la proporción de linfocitos T CD4 altamente diferenciados (THD) en sangre periférica antes de comenzar el tratamiento identifica a potenciales respondedores a la inmunoterapia anti-PD-L1/PD-1. En efecto, una alta proporción de CD4 THD (>40%) pretratamiento es un indicador de la funcionalidad sistémica CD4 que resulta ser un factor diferencial para obtener respuestas clínicas. En estos pacientes, las células T CD4 son funcionales a nivel de capacidades proliferativas y presentan una baja co-expresión de PD-1/LAG-3 bajo estimulación, además de ser receptivos al bloqueo de PD-1 ex vivo e in vivo. Además, la cuantificación de los linfocitos T CD4 altamente diferenciados en combinación con la expresión positiva de PD-L1 tumoral identifica a un grupo de pacientes con una tasa de respuesta alrededor del 70%. En cambio, los pacientes con porcentajes bajos de CD4 THD (<40%) antes de comenzar el tratamiento no respondieron al bloqueo anti-PD-L1/PD-1, a pesar de presentar linfocitos T específicos de cáncer de pulmón. Aunque las células T CD4 en estos pacientes son competentes a la hora de producir de citoquinas, son disfuncionales a nivel de proliferación, co-expresan altos niveles de PD-1/LAG-3 y son refractarios al monobloqueo de PD-1. Así, la inmunidad sistémica CD8 solo pudo ser revertida a través del bloqueo de PD-L1/PD-1 en aquellos pacientes que presentaban una inmunidad CD4 basal funcional. En cambio, la disfuncionalidad proliferativa observada en las células T de pacientes refractarios a la inmunoterapia anti-PD-L1/PD-1 pudo revertirse a través del doble bloqueo de PD-1/LAG‐3. De esta manera, mediante los presentes datos se ha confirmado que la co-expresión de PD-1/LAG-3 contribuye a la disfuncionalidad de las células T en pacientes con cáncer de pulmón resistentes a terapias convencionales. Estos resultados proporcionan el fundamento experimental para la combinación de las terapias bloqueadoras de PD-L1/PD-1 y LAG-3 en pacientes que manifiestan una inmunidad CD4 basal disfuncional. [--]
A high percentage of lung cancer patients progressing from conventional therapies are refractory to PD‐L1/PD‐1 blockade monotherapy. Here, we show that the proportion of highly differentiated (THD) CD4 T cell population can identify potential responders to PD-L1/PD-1 blockade therapy as quantified from peripheral blood samples before treatment initiation. Indeed, a baseline high proportion of CD4 ...
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A high percentage of lung cancer patients progressing from conventional therapies are refractory to PD‐L1/PD‐1 blockade monotherapy. Here, we show that the proportion of highly differentiated (THD) CD4 T cell population can identify potential responders to PD-L1/PD-1 blockade therapy as quantified from peripheral blood samples before treatment initiation. Indeed, a baseline high proportion of CD4 THD (>40%) is an indicator of functional systemic CD4 immunity which turned to be a differential factor for clinical responses. In these patients, CD4 T cells possessed significant proliferative capacities and low co‐expression of PD‐1/LAG‐3 following activation, and were responsive to PD‐1 blockade ex vivo and in vivo. In addition, quantification of highly differentiated CD4 T cells in combination with PD‐L1 tumor positivity identified a group of patients with response rates to immunotherapy of about 70%. In contrast, patients with low percentages of CD4 THD (<40%) did not respond even though they had lung cancer‐specific T cells. Although proficient in cytokine production, CD4 T cells in these patients exhibited proliferative dysfunctionality, strongly co‐upregulated PD‐1/LAG‐3 and were largely refractory to PD‐1 monoblockade. Systemic CD8 immunity only recovered by PD-L1/PD-1 blockade therapy in patients who had baseline functional CD4 immunity. In contrast, baseline systemic T cell proliferative dysfunctionality in patients refractory to PD-1/PD-L1 monoblockade strategies could be reverted by PD‐1/LAG‐3 co‐blockade confirming that PD-1/LAG-3 co-expression was a contributor to T cell dysfunctionality. These results provide a strong rationale for the combination of PD-L1/PD-1 and LAG-3 blockade therapies in patients exhibiting baseline CD4 T cell dysfunctionality. [--]
Materias
Inmunoterapia anti-PD-L1/PD-1,
Células T CD4,
Cáncer de pulmón,
PD-L1/PD-1 blockade therapy,
T cells,
Lung cancer
Departamento
Universidad Pública de Navarra. Departamento de Ciencias de la Salud /
Nafarroako Unibertsitate Publikoa. Osasun Zientziak Saila
Programa de doctorado
Localización
Entidades Financiadoras
Ayudas para la formación de Personal Investigador de la Universidad Pública de Navarra para la realización de tesis doctorales 2017 Universidad Pública de Navarra (UPNA); Ayudas a la Movilidad de doctorandos UPNA 2018-2019; Desarrollo de una nueva generación de vacunas genéticas para el tratamiento de melanoma. Gobierno de Navarra. Proyectos de Biomedicina 2014. BMED 033-2014; Efectos de la senescencia inmunológica sobre la eficacia de las inmunoterapias anti-PD-L1/anti-PD-1. Proyectos Asociación Española Contra el Cáncer (AECC) 2017; Impacto de la Inmunoterapia anti-PD-L1/PD-1 sobre las capacidades anti-tumorales de los linfocitos T humanos en diferentes estadios de diferenciación. PI17/02119. Instituto de Salud Carlos III.