Tesis doctorales DCS - OZS Doktoretza tesiak
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Publication Metadata only Monitoring and analysis of the relationship between training loads and indicators of fatigue, recovery, and performance in highly-trained paralympic athletes(2024) García Carrillo, Exal de Jesús; Izquierdo Redín, Mikel; Ramírez Campillo, Rodrigo; Alonso Martínez, Alicia; Ciencias de la Salud; Osasun ZientziakEsta tesis doctoral se centra en el deporte paralímpico y examina los factores que influyen en la aptitud física, la fuerza y el rendimiento entre para-atletas, centrándose específicamente en lanzadores de bala y jóvenes con parálisis cerebral. El objetivo de la tesis es proporcionar una mejor comprensión de las características antropométricas, la fuerza de agarre y las asimetrías bilaterales de las extremidades superiores en para-atletas de lanzamiento de bala, los efectos del ejercicio pliométrico de tren superior, así como los efectos del entrenamiento pliométrico de salto en individuos con parálisis cerebral. El Capítulo 1 examina el mundo de para-atletas altamente entrenados de lanzamiento de bala, analizando su somatotipo, fuerza de agarre y asimetrías bilaterales de extremidades superiores. Los hallazgos muestran características únicas, enfatizando el aumento de la musculatura, un porcentaje considerable de grasa corporal y alta estatura. Aunque la fuerza de agarre parece impresionante, la presencia de asimetría bilateral plantea preguntas y justifica futuras investigaciones, proporcionando conocimientos valiosos para los para-atletas y sus entrenadores. El Capítulo 2 amplía el alcance para evaluar los efectos del entrenamiento pliométrico de tren superior en la aptitud física de jóvenes saludables y participantes jóvenes. La revisión sistemática con metaanálisis sugiere que tales regímenes de entrenamiento pueden mejorar la aptitud física, ofreciendo aplicaciones potenciales en deportes paralímpicos y el acondicionamiento físico de para-atletas. Esta tesis aporta conocimientos valiosos al campo del deporte paralímpico, ofreciendo una mejor comprensión de los factores que afectan al rendimiento físico y la condición física en para-atletas. La investigación integral enfatiza las características únicas de los para-atletas y el potencial para mejorar la condición física mediante intervenciones específicas, incluido el entrenamiento pliométrico de miembro superior.Publication Metadata only Análisis del valor clínico de nuevos marcadores moleculares e inmunohistoquímicos según el subtipo de expresión del cáncer de colon(2024) Fernández de los Reyes, Irene; Gómez Dorronsoro, María Luisa; Guerrero Setas, David; Ciencias de la Salud; Osasun ZientziakLa presente tesis doctoral, ha pretendido identificar biomarcadores pronósticos aplicables en la práctica clínica en CC en estadio II-III, mediante el estudio de metilación aberrante en los cuatro genes diferencialmente expresados en CMS4 y utilizados como marcadores subrogados: CDX2, HTR2B, FRMD6 y ZEB1. Para ello, se han reclutado un total de 144 pacientes con CC esporádico en estadio II-III. En primer lugar, se ha realizado la clasificación molecular subrogada por inmunohistoquímica de los pacientes a partir de TMAs (microarrays de tejidos), sobre los que se han realizado las técnicas inmunohistoquímicas (IHQ) MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, CDX2, HTR2B, FRMD6 y ZEB1. Se identificaron 18 pacientes con alteración de proteínas reparadoras (12,5% CMS-IHQ1), 117 pacientes (80,6%) se clasificaron en el grupo CMS-IHQ2/3 y 9 pacientes (6,3%) en el subtipo CMS-IHQ4. El valor clínico de los subtipos valorado mediante la evaluación de supervivencia mostró que CMS-IHQ1 presentaba el mejor pronóstico, siendo significativamente distinto a CMS-IHQ4, grupo con peor pronóstico, observando un pronóstico intermedio en el grupo CMSIHQ2/3. De esta manera, pueden detectarse subtipos subrogados con distinto pronóstico (CMSIHQ1vs CMS-IHQ4). En segundo lugar, se realizó la pirosecuenciación de los genes subrogados CDX2, FRMD6 y ZEB1, a partir de ADN modificado con bisulfito de 144 bloques de tejido tumoral fijado en formol e incluido en parafina (FFPE) y de 40 bloques de tejido no tumoral FFPE control. No fue posible diseñar cebadores para analizar el patrón de metilación del promotor del gen HTR2B debido a la elevada densidad de CpGs. En tercer lugar, se analizó la expresión de ZEB1 mediante qRT-PCR a partir de ARN de 20 bloques de tejido tumoral FFPE y de 20 bloques de tejido no tumoral FFPE control, en la que se observó una diferencia de expresión estadísticamente significativa, observándose en los casos hipermetilados una menor expresión de ZEB1 respecto a los casos no metilados (p=0,035). Esta expresión no tuvo concordancia con el estudio IHQ de ZEB1 en el TMA, ni en el estudio IHQ de cortes completos del tumor. Posteriormente, se realizó la pirosecuenciación del gen ZEB1 a partir de ADN modificado con bisulfito de las líneas celulares HCT116, HT29, LoVo, RKO, SW480, SW837, T84, DLD1 y SW620. El gen ZEB1 se encontró hipermetilado en las líneas celulares DLD1, HCT116, HT29 y SW837 (94.5%, 80,5%, 96 % y 49%, respectivamente). Por el contrario, ZEB1 estaba completamente desmetilado en las células de la línea RKO (0%) y con baja metilación en las células LoVo, SW480, SW620, y T84 (3%, 5,5%, 2% y 4,5% respectivamente). La presencia o ausencia de hipermetilación del promotor de ZEB1 aporta un nuevo dato a las características propias de cada línea celular. Por último, se realizó el estudio de expresión de ZEB1 mediante qRT-PCR en las líneas con mayor nivel de metilación antes y después realizar un tratamiento de desmetilación con el agente desmetilante 5-aza-2ʹ-desoxicitidina (AZA), con el inhibidor de histonas desacetilasa tricostatina A (TSA) y con una combinación de ambos (AZA+TSA). El efecto del tratamiento con AZA, TSA o AZA+TSA sobre los niveles de expresión de ZEB1 en las líneas HCT116 y HT29 (ambas con elevado porcentaje de metilación y alta tasa de crecimiento), reveló una mayor reexpresión del gen ZEB1 en la línea celular HCT116 tratada con AZA (p < 0,0001) y en la línea celular HT29 tratada con AZA-TSA (p = 0,003) de forma transitoria.Publication Metadata only Extracción de información biológica mediante factorización matricial de datos de expresión génica(2024) Labarga Gutiérrez, Alberto; Barajas Vélez, Miguel Ángel; Ciencias de la Salud; Osasun ZientziakEn las últimas décadas, la aparición de herramientas eficaces de secuenciación genómica y de la biotecnología experimental de alto rendimiento ha dado lugar a enormes avances en las ciencias de la vida y la medicina, aportando profundos conocimientos sobre distintas perspectivas de los mecanismos moleculares subyacentes a los procesos biológicos. Las funciones y procesos celulares dependen de la interacción y comunicación coordinadas entre una amplia variedad de biomoléculas, como genes, proteínas, metabolitos y reguladores epigenéticos. Existen múltiples capas en las que tiene lugar la regulación y, por tanto, diferentes perspectivas desde las que observar la actividad biológica. Las distintas tecnologías conocidas comúnmente como ‘ómicas’ nos permiten medir cuantitativa y cualitativamente la estructura y actividad de muchas de estas biomoléculas. El coste de estas tecnologías ha descendido en los últimos años, lo que las ha hecho más comunes y ha permitido disponer de muchos datos para la investigación. Esta situación ha creado la necesidad de nuevas formas de gestionar, procesar y dar sentido a todos estos datos de forma integrada. Teniendo en cuenta que los datos biológicos pueden representarse fácilmente como una red en la que los nodos representan los distintos componentes biológicos (genes, proteínas, etc.) y las aristas representan la relación entre ellos, permitir que el aprendizaje automático incorpore al modelo información sobre la estructura de los grafos de conocimiento multiómico abre nuevas vías para hacer predicciones o descubrir nuevos patrones utilizando este conocimiento relacional para su aplicación en nuevos usos.Publication Metadata only Complete structural characterization of an autoimmune TCR:ANTIGEN:MHC synapse associated with type 1 diabetes(2024) Erausquin, Elena; López Sagaseta, Jacinto; Ciencias de la Salud; Osasun ZientziakLa destrucción mediada por linfocitos T de las células beta pancreáticas productoras de insulina es uno de los principales desencadenantes de la diabetes autoinmune de tipo 1 (T1D). El clon de linfocitos T 4.1, aislado a partir de linfocitos infiltrantes de los islotes pancreáticos de ratones NOD, reconoce varios péptidos híbridos de insulina (HIP) derivados de células beta pancreáticas. Este reconocimiento está restringido por la molécula I-Ag7 del Complejo Mayor de Histocompatibilidad de clase II (MHC-II), el principal factor genético asociado a susceptibilidad a T1D en los ratones NOD. Es importante destacar que, en los ratones NOD transgénicos con TCR 4.1, el reconocimiento de estos complejos péptido-MHCII (pMHC-II) provoca la activación y el reclutamiento de células T en los islotes pancreáticos, lo que conduce a la rápida destrucción de las células beta pancreáticas y al desarrollo de diabetes tipo 1 que se manifiesta en las primeras semanas de vida. A pesar de la evidente relevancia de este autorreconocimiento, los mecanismos moleculares y estructurales que lo sustentan permanecían desconocidos. En esta tesis doctoral, se propuso abordar esta cuestión mediante la caracterización completa de los componentes estructurales que participan en dicho reconocimiento. Mediante ingeniería de proteínas, que incluye la desafiante heterodimerización del TCR a través de refolding, y la cristalografía de rayos X, hemos resuelto las estructuras de ambos componentes de esta reacción autoinmune: (i) el TCR 4.1 y (ii) el complejo binario HIP/I-Ag7. Además, determinamos (iii) la estructura del complejo trimolecular 4.1 TCR:HIP/I-Ag7. Observamos que el reconocimiento promiscuo de HIPs por el TCR 4.1 está dictado por la presencia de residuos ácidos conservados que permiten una unión energéticamente favorable del TCR en el complejo pMHC. Además, una notable plasticidad conformacional en todos los componentes que conforman la triple interacción es fundamental, siendo la magnitud de estos movimientos particularmente llamativa en el caso de las regiones complementarias determinantes del TCR. Estas observaciones representan la primera prueba de que la adaptabilidad estructural puede ser de especial importancia en relación con los mecanismos que subyacen a la aparición de la T1D. Además, el clon de células T 4.1 también muestra promiscuidad por moléculas MHC-II, como demuestra la deleción o diferenciación a fenotipos Treg del clon de células T 4.1 tras el reconocimiento de alelos MHC-II asociados a resistencia en ratones heterocigotos para H-2. En este trabajo, hemos resuelto la estructura cristalina del complejo antidiabetogénico CL3E/I-Ab, proporcionando la piedra angular para futuros estudios de los fundamentos moleculares de la promiscuidad por MHC-II del TCR 4.1, y el papel dominante de los alelos I-A protectores en la T1D.Publication Open Access Implantación de un programa piloto de incorporación de la Valoración Geriátrica Integral en el tratamiento del linfoma B difuso de células grandes en personas mayores de 70 años(2024) García Baztán, Agurne; Oteiza Olaso, Julio; Viguria Alegría, María Cruz; Ciencias de la Salud; Osasun ZientziakLa actual disertación doctoral gira en torno a la implantación de la Valoración Geriátrica Integral (VGI) como método de valoración inicial, planificación terapéutica y seguimiento del Linfoma B Difuso de Células Grandes (LBDCG) en adultos mayores de 70 años. Los diversos perfiles de salud derivados de la heterogeneidad del envejecimiento han condicionado que la respuesta y tolerancia al tratamiento quimioterápico (QT) sea diferente de unos pacientes a otros. La indicación de tratamiento con intención curativa y el ajuste de las dosis de los fármacos debe basarse en una estimación ponderada de los beneficios esperados y el riesgo de toxicidad asociado a la terapia. La VGI es en la actualidad el método aceptado de valoración y estratificación del riesgo individual de cada paciente sobre la que basar el plan de abordaje y seguimiento. Desafortunadamente no existe todavía un consenso general sobre qué dominios de salud se deben incluir en la VGI de los pacientes mayores oncohematológicos ni tampoco qué escalas y parámetros se deben utilizar para evaluarlos. Esta tesis doctoral se basa en dos estudios analíticos prospectivos quasi-experimentales que han sido publicados en revistas científicas internacionales. En el primer estudio publicado en la revista Clinical Lymphoma, Myeloma and Leukemia nuestro objetivo fue investigar qué dominios de salud permiten completar la descripción de un perfil predictivo de toxicidad basado en la fragilidad. Para ello analizamos las características basales y realizamos un seguimiento de la toxicidad y de los eventos adversos de salud no debidos directamente a la toxicidad del tratamiento. Una vez terminado el protocolo de tratamiento realizamos un estudio comparativo entre grupos clasificados según su condición de fragilidad, régimen terapéutico administrado y respuesta al tratamiento. En el segundo estudio publicado en la revista Annals of Hematology el objetivo principal fue determinar qué escalas de valoración del rendimiento físico mostraban una mayor fiabilidad en la evaluación inicial y el seguimiento funcional de pacientes mayores de 70 años tratados con QT con intención curativa tras el diagnóstico de LBDCG.Publication Open Access Effects of a periodized aerobic training in submaximal cardorespiratory parameters in octogenarians(2024) Vidal Díaz, Félix Andrés; Izquierdo Redín, Mikel; Cofre-Bolados, Cristian; Ciencias de la Salud; Osasun ZientziakLa presente disertación doctoral se centra en test de ejercicio cardiopulmonar (CPET), los cuales proporcionan una evaluación global de la respuesta integrada al ejercicio que involucra los sistemas pulmonar, cardiovascular, neuropsicológico y del músculo esquelético. Esta información no se puede obtener a través de la investigación de los sistemas de órganos individuales de forma aislada. La descripción general fisiológica dinámica y no invasiva permite la evaluación de las respuestas de ejercicio tanto máximas como submaximas, proporcionando a los profesionales de la salud información relevante para la toma de decisiones clínicas. Durante la CPET se obtienen diferentes datos ventilatorios maximos y submáximos, ambos con implicaciones clínicas, diagnósticas y/o pronósticas, las cuales son una medida objetiva de la aptitud cardiorrespiratoria (CRF) pero exigen un esfuerzo máximo o submáximos por parte del individuo. Esta tesis se basa en dos estudios científicos que han sido publicados o enviados para su publicación revistas científicas internacionales. En el primer estudio (Capitulo 1) nuestro objetivo fue describir parámetros submáximos seleccionados en un CPET en una muestra de adultos octogenarios no frágiles y desentrenados, que llevan 18 meses sin ejercicio físico regular, debido a las limitaciones de la pandemia del SARS-CoV-2, y comparar los resultados obtenidos contra valores propuestos en otros estudios utilizados como referencia para el análisis. En el segundo estudio (capitulo 2) el objetivo principal de este estudio fue evaluar un programa de entrenamiento aeróbico de alta intensidad periodizado (PEZO-BT) en octogenarios, centrándose en los efectos ergospirometricos submáximos.Publication Open Access Translational approach to secondary hip fracture prevention in older adults: from basic science to clinical practice(2024) Cedeño Veloz, Bernardo Abel; Martínez Velilla, Nicolás; Izquierdo Redín, Mikel; Ciencias de la Salud; Osasun ZientziakEsta tesis doctoral versa sobre la relación entre los descubrimientos científicos básicos sobre la salud ósea, la evidencia actual que hay sobre su manejo y su aplicación en el contexto clínico para prevenir fracturas secundarias en adultos mayores. El riesgo de fractura en adultos mayores es un problema de salud pública creciente. La prevención de nuevas fracturas es especialmente preocupante debido al aumento exponencial de la morbimortalidad, así como gasto sanitario asociado asociada. La identificación de la problemática actual, el conocimiento de mecanismos fisiopatológicos específicos en la población mayor, así como intervenciones multifactoriales a la hora de abordar el problema son necesarias de cara a una estrategia novedosa y efectiva de prevención de nuevas fracturas. Esta tesis doctoral se basa en 5 artículos que han sido publicados o están pendiente de en revistas científicas internacionales. En el primer capítulo (Capítulo 1) nuestro objetivo es análisis la evidencia actual sobre la eficacia en el tratamiento farmacológico en la prevención de fracturas de cadera (así como otros eventos de intereses como otras fracturas, marcadores de remodelado óseo, efectos secundarios…). En el segundo capítulo (Capítulo 2), planteamos, mediante una editorial, la importancia de los biomarcadores en la osteoporosis continuará siendo herramientas fundamentales para la medicina geriátrica del futuro al poder apoyar en el proceso diagnóstico, monitorización y tratamiento. En el tercer capítulo (Capítulo 3) realizamos un análisis de biomarcadores en paciente con y sin fractura de cadera para valorar su relación con el riesgo de fractura y su correlación con el mismo. En el cuarto capítulo (Capítulo 4) relacionamos estos mismos marcadores con la fragilidad en adultos mayores con fractura de cadera y su relación con eventos adversos (dependencia, mortalidad, alteración marcha…) en un seguimiento a 3 meses. En el quinto y último capítulo (Capítulo 5) se plantea detallar y validar un sistema piloto de intervención multidominio basado en telerrehabilitación para mejorar la capacidad funcional de los pacientes mayores tras la fractura de cadera.Publication Open Access Evaluación de la eficacia de la intervención con adolescentes en situación de riesgo en un programa de prevención indicada(2024) Mendigutxia Sorabilla, Garikoitz; López-Goñi, José Javier; Ciencias de la Salud; Osasun ZientziakEl objetivo general de esta investigación es evaluar la eficacia de la intervención realizada con los adolescentes que acuden al programa de prevención indicada Suspertu. Con el propósito de lograr este objetivo general, se plantean los siguientes objetivos específicos: 1. Determinar el perfil sociodemográfico de los adolescentes que acuden al programa de prevención indicada Suspertu. 2. Valorar el estado y/o la situación de los y las adolescentes al inicio de la intervención en los siguientes ámbitos. 2.1. Características de personalidad. 2.2. Sintomatología psicopatológica. 2.3. Ámbito familiar. 2.4. Ámbito escolar y de ocio. 2.5. Conductas de riesgo. 2.6. Nivel de problemática percibida en las diferentes áreas. 3. Valorar la evolución de los adolescentes asistentes al programa, en las áreas previamente evaluadas tanto a la finalización del programa como en un seguimiento a tres meses.Publication Open Access Delirium en el adulto mayor: de los biomarcadores a la práctica clínica(2024) Lozano Vicario, Lucía; Martínez Velilla, Nicolás; Izquierdo Redín, Mikel; Ciencias de la Salud; Osasun Zientziak; Gobierno de Navarra / Nafarroako GobernuaLa presente tesis doctoral gira en torno al potencial uso de los biomarcadores para predecir delirium en los adultos mayores y el uso de ejercicio físico como herramienta para modificar la evolución de éste una vez instaurado. El delirium es un síndrome neuropsiquiátrico grave y muy frecuente en los ancianos que conduce a la discapacidad y el deterioro cognitivo, entre otros. Los biomarcadores pueden ser una estrategia mínimamente invasiva y eficaz para predecir el delirium, ayudando a conocer mejor su fisiopatología y pudiendo contribuir al desarrollo de futuras dianas terapéuticas. Esta tesis doctoral se basa en 3 estudios publicados en disentas revistas nacionales e internacionales. En el primer estudio (capítulo 1) nuestro objetivo fue evaluar la evidencia existente sobre los biomarcadores predictivos de delirium en el adulto mayor. En el segundo estudio (capítulos 2 y 3) el objetivo principal fue analizar la asociación entre distintos biomarcadores en sangre y líquido cefalorraquídeo de pacientes con fractura de cadera y la incidencia de delirium. En el tercer estudio (capítulos 4 y 5) el objetivo principal fue determinar la utilidad de un programa de ejercicio multicomponente en la evolución de pacientes mayores hospitalizados con delirium utilizando el NIRS como biomarcador de perfusión cerebral.Publication Embargo Identificación de biomarcadores epigenéticos de metilación del DNA en la sangre periférica de pacientes con enfermedad de Alzheimer(2024) Acha Santamaría, Blanca; Mendióroz Iriarte, Maite; Blanco Luquin, Idoia; Ciencias de la Salud; Osasun ZientziakEn esta tesis doctoral, se investiga el papel de la metilación del DNA como un potencial biomarcador diagnóstico de la EA, dada la novedad que los mecanismos epigenéticos han supuesto en la búsqueda de biomarcadores en la última década. Para su desarrollo, se plantea una aproximación de gen candidato. Tras una extensa revisión bibliográfica, se seleccionaron 21 genes candidatos, cuyos niveles de metilación del DNA se midieron mediante la técnica de pirosecuencación por bisulfito en un grupo de 80 pacientes con EA y 100 controles. El análisis estadístico identificó 11 posiciones (CpGs) de metilación diferencial entre pacientes y controles. Con estos resultados se construyó un modelo de regresión logística multivariable que incluyó las posiciones diferencialmente metiladas (Differentially Methylated Positions, DMPs) identificadas en los genes NXN, TREML2, ABCA7 y HOXA3, cuya capacidad de discriminación de pacientes con EA fue del 87%. La construcción de un modelo de regresión logística donde se combinaron las marcas de metilación del DNA y pTau181 plasmático, con una capacidad de discriminación del 93%, mejoró la capacidad diagnóstica de pTau181 plasmático (85%), considerada la herramienta diagnóstica plasmática más promotedora hasta la fecha. El sexo y el genotipo APOE son, junto con la edad, los principales factores de riesgo (FR) de la EA, por lo que se estudió su asociación con las marcas de metilación del DNA identificadas en este estudio. Se encontraron marcas de metilación del DNA diferenciales entre pacientes con EA y controles en función del sexo y del genotipo APOE. Curiosamente, los niveles de metilación de la CpG localizada en el gen HOXA3 Chr7:27153577 mostraron diferencias estadísticamente significativas entre pacientes con EA y controles en la cohorte global y en todos los grupos tras la estratificación por sexo y genotipo APOE. Además, también mostraron correlación con la variable que refleja el estado cognitivo, el MMSE, y con los niveles de pTau181 plasmático, postulándose como una herramienta prometedora en la mejora de la precisión diagnóstica de la EA como parte de un panel de biomarcadores en sangre periférica. A su vez, las DMPs localizadas en los genes IRS2, HAND2 y RHBDF2 correlacionaron con los niveles de los biomarcadores core de líquido cefalorraquídeo (LCR) en los pacientes con EA de nuestra cohorte iBEAS, sin ser validados en una cohorte externa cedida por el Hospital Sant Pau (Barcelona). Como conclusión, este trabajo muestra la existencia de marcas de metilación del DNA en la sangre como potenciales herramientas en la mejora de la capacidad diagnóstica en la EA, ntegrados en paneles de biomarcadores periféricos. Además, estos resultados apoyan la posible implicación de la metilación del DNA en la patología de la EA.Publication Embargo Experiencias adversas en la infancia y trastornos adictivos en la edad adulta(2024) Leza, Leire; Fernández-Montalvo, Javier; López-Goñi, José Javier; Ciencias de la Salud; Osasun ZientziakEn el campo de la investigación científica y en concreto en el ámbito de las adicciones, los factores relacionados con la infancia han ido tomando mayor importancia en los últimos años. La exposición a determinadas experiencias durante los primeros años de vida puede acarrear consecuencias negativas para la salud física y/o mental a corto, medio y largo plazo. Una de las posibles consecuencias es el consumo de sustancias de manera temprana y, por consiguiente, el posterior desarrollo de un trastorno por consumo de sustancias (TCS). Por ello, la presente tesis doctoral tiene como objetivo profundizar en la relación entre haber sufrido determinadas experiencias adversas en los primeros 18 años de vida y el posterior desarrollo de un trastorno adictivo. La tesis está compuesta por seis capítulos. El capítulo I introduce el tema de la tesis mediante una revisión del concepto de Experiencias Adversas en la Infancia (EAI), de sus consecuencias para la salud general, física y mental y, en concreto, de su relación con las adicciones. El capítulo II recoge los objetivos e hipótesis de la tesis. Los siguientes tres capítulos (Capítulos III, IV y V) presentan los tres artículos que componen esta tesis doctoral. Dichos estudios están publicados o siendo revisados por revistas científicas de gran impacto internacional. El primer artículo tiene como objetivo revisar la evidencia existente acerca de la relación entre las EAI y el TCS. En él se ha llevado a cabo una revisión de alcance. El segundo estudio establece la prevalencia de las EAI en una población especifica de TCS. Además, evalúa el perfil diferencial entre tres grupos dependiendo del número de EAI que han experimentado los sujetos que los componen (0 EAI, 1 o 2 EAI y ≥3 EAI). El tercer estudio analiza la presencia, en una muestra específica de personas con TCS, de un tipo de EAI especifico, como es la convivencia durante los primeros 18 años de vida con algún miembro de la familia (padre, madre y/o hermanos) con problemas de salud mental. Asimismo, se ha evaluado la relación entre este tipo de EAI y la presencia y gravedad del TCS teniendo en cuenta la perspectiva de género. Por último, en el capítulo VI se describen las conclusiones generales y se discuten los principales resultados de la tesis doctoral. Además, se presentan las limitaciones y fortalezas de cada uno de los estudios, así como las posibles líneas futuras de investigación derivadas de esta tesis.Publication Open Access Prevalencia, incidencia y tendencias de la mortalidad por ictus en Europa, Latinoamérica y el Caribe(2024) Soto Venegas, Álvaro; Guillén Grima, Francisco; Aguinaga Ontoso, Inés; Muñoz Navarro, Sergio; Ciencias de la Salud; Osasun ZientziakEl ictus es la segunda causa de muerte en Europa, América Latina y el Caribe, y la primera causa de discapacidad en el mundo. Estimar la incidencia, prevalencia y tendencias de mortalidad del ictus es fundamental para calcular la carga de enfermedad de esta patología. Material y métodos: Se buscaron artículos en las bases de datos MEDLINE, SCOPUS, CINAHL Complete y EMBASE con los términos 'stroke', 'cerebrovascular accident' combinadas con 'epidemiology', 'prevalence', 'incidence' y 'Europe'. El metaanálisis utilizó un modelo de efectos aleatorios con intervalos de confianza del 95% (IC95%) y el estadístico I2 para estimar la heterogeneidad (artículo 1). Se extrajeron las tasas de mortalidad por ictus, ajustadas por edad, en la Unión Europea (UE) para el periodo 1996-2015 desde la base de datos de mortalidad de la OMS. Se utilizó el análisis de regresión Joinpoint para analizar las tendencias y estimar en cambio porcentual anual promedio (CPAP) en la UE en conjunto y por país (artículo 2). Se extrajeron las tasas de mortalidad por ictus, ajustadas por edad, en Latinoamérica y el Caribe (LAC) entre 1979 y 2015, desde la base datos de mortalidad de la OMS. Se utilizó el análisis de regresión Joinpoint para analizar las tendencias y estimar el CPAP para LAC en su conjunto y por países. Los análisis fueron realizados por sexo, región y clasificación de ingresos del Banco Mundial (artículo 3). Se extrajeron las tasas de mortalidad por ictus en Chile, ajustadas por edad, desde la base de datos de mortalidad de OMS, para el periodo 1980-2015. Se utilizó el análisis de regresión Joinpoint para analizar la tendencia y estimar el cambio porcentual anual promedio (CPAP) por género en Chile (artículo 4). Resultados: La prevalencia de ictus en Europa ajustada por sexo fue 9,2% (IC95%: 4,4-14,0); en hombres fue 9,1% (IC95%: 4,7-16,6) y en mujeres 9,2% (IC95%: 4,1-14,4). La incidencia de ictus ajustada por sexo fue 191,9 por 100.000 personas-año (IC95%: 156,4-227,3); en hombres fue de 195,7 por 100.000 personas-año (IC95%:142,4-249,0) y en mujeres 188,1 por 100.000 personasaño (IC95%: 138,6-237,7) (artículo 1). Las tasas de mortalidad por ictus han disminuido en la UE con un CPAP de -4,2%. Todos los países mostraron tendencias decrecientes. En hombres y mujeres el CPAP fue de -4,2% y -4,3%, respectivamente (artículo 2). La mortalidad por ictus ha descendido en LAC entre 1979 y 2015 con un CPAP de -1,9%. El CPAP fue de -1,4% y -2,4% en hombres y mujeres, respectivamente (artículo 3). La tasa de mortalidad de ictus en Chile descendió de 92,8 en 1980 a 34,4 por 100.000 habitantes en 2015. El CPAP fue de -2,8%, con dos puntos de unión (joinpoints), 2008 y 2012. El CPAP fue de - 2,4% y -2,9% en hombres y mujeres, respectivamente (artículo 4).Publication Embargo Efectos del ejercicio físico en ancianos frágiles institucionalizados(2024) Bays Moneo, Ana Beatriz; Izquierdo Redín, Mikel; Lusa Cadore, Eduardo; Ciencias de la Salud; Osasun ZientziakLos programas de ejercicio físico en adultos mayores han mostrado tener beneficios a nivel físico, cognitivo y funcional. El objetivo de la presente tesis era investigar el efecto de diferentes programas de ejercicio físico en ancianos institucionalizados. El primer estudio se realizó con el objetivo de investigar el coste de la doble tarea en varias poblaciones de ancianos (ancianos robustos, ancianos frágiles con deterioro cognitivo leve, ancianos frágiles sin deterioro cognitivo leve y ancianos frágiles con demencia). Para ello, se categorizaron sesenta y cuatro hombres y mujeres ancianos en; a) robustos (edad 88,2 ± 4,1 años, n =10), b) frágiles con deterioro cognitivo leve (edad 92,4 ± 4,2 años, n =13), frágiles sin deterioro cognitivo leve (DCL) (edad 93,4 ± 3,2 años, n =20), y ancianos con demencia (edad 88,1±5,1 años, n =21). Se midieron la capacidad de caminar en 5 metros (5m) y el test de Timed up an Go (TUG) en tarea única y doble tarea. El coste de la tarea dual, tanto en el test de caminar con en el test de TUG se calculó mediante la diferencia en la realización de uno y otro. La segunda intervención fue un estudio longitudinal con el objetivo de investigar los efectos de dos intervenciones de ejercicio diferentes sobre el coste de los cuidados habituales, la capacidad funcional, la incidencia de caídas, la fuerza muscular y la función ejecutiva en ancianos institucionalizadas. Para ello se diseñó un ensayo clínico aleatorizado que investigaba el efecto de dos programas de ejercicio de 12 meses de duración en comparación con un grupo de cuidados habituales en ancianos frágiles institucionalizados. Con base a los resultados, se puede concluir que una intervención de ejercicio multicomponente de un año redujo el costo de la atención, mejoró la capacidad funcional y la fuerza muscular, así como redujo las caídas en los ancianos institucionalizados.Publication Open Access Características psicosociales de los trabajadores que han sufrido amputaciones en accidente laboral en la Comunidad Foral de Navarra(2024) Nevado Barroso, Rubén; Fernández-Montalvo, Javier; Arteaga Olleta, Alfonso; Ciencias de la Salud; Osasun ZientziakEsta tesis doctoral se enfoca de manera holística en el estudio de las características psicosociales de los trabajadores afectados por amputación en accidente de trabajo. La finalidad es comprender mejor el proceso por el que pasan estas personas. Para ello, a lo largo de este estudio se evalúan diferentes variables con el objetivo de observar cómo son las características psicológicas de las personas damnificadas. El trabajo ha sido dividido en dos secciones claramente diferenciadas: una parte teórica y otra empírica. En la primera sección se abordan las principales consideraciones de las amputaciones en el ámbito laboral, así como sus principales consecuencias psicológicas. Además, se investigan variables moduladoras que se observan en determinadas personas tras haber sufrido la amputación. El segundo apartado del proyecto se centra en el trabajo de campo, donde se exponen los resultados del estudio de esta investigación de carácter retrospectivo centrada en la evaluación de las características psicosociales de los trabajadores que han sufrido algún tipo de amputación en accidente laboral. La muestra de dicho estudio estuvo constituida por 80 trabajadores que sufrieron amputación en accidente de trabajo entre los años 2000 y 2019 en la Comunidad Foral de Navarra. Finalmente, se presenta la discusión del estudio. El propósito de este trabajo es la mejor comprensión de las consecuencias psicológicas de una amputación y sensibilizar sobre los retos que han de afrontar las personas que la sufren. De esta forma, se podrá adquirir una mayor conciencia y generar estrategias de intervención psicosocial con la finalidad de mejorar la calidad de vida de estas personasPublication Embargo Isolation of a new Tuber borchii strain and characterization of its transcriptomics and volatile compounds profile in vitro cultures(2024) Chuina Tomazeli, Emilia; Pisabarro de Lucas, Gerardo; Salman, Hesham; Ciencias de la Salud; Osasun Zientziak; Gobierno de Navarra / Nafarroako GobernuaEsta tesis doctoral describe el aislamiento, caracterización transcriptómica y compuestos volátiles de una nueva cepa de T. borchii obtenida a partir de un aislado natural. Establecer cultivos de trufas axénicas es una tarea desafiante y rara vez se logra. Sin embargo, tener acceso a diversas cepas es fundamental para avanzar en los estudios de biología molecular y establecer simbiosis micorrízica en estas especies. En este estudio, se realizó un análisis de transcriptoma del micelio vegetativo de T. borchii cultivado en diferentes sustratos en cultivos sumergidos. Nuestro objetivo no era comparar comportamientos en varios medios, sino establecer una comprensión fundamental del comportamiento de T. borchii en cultivos axénicos. En este contexto, la investigación se centró en genes que codifican enzimas integrales de las vías metabólicas centrales (que comprenden la glucólisis, el ciclo del TCA, el ciclo del glioxilato y la cadena respiratoria), genes afiliados a categorías de metabolitos secundarios y genes que gobiernan la generación de compuestos aromáticos volátiles. Además, realizamos un time course del crecimiento del micelio de T. borchii, identificando compuestos volátiles en diferentes tiempos y condiciones de cultivo. También se realizó una evaluación sensorial del micelio. La tesis también abarcó un segmento industrial, donde se probaron tecnologías para la conservación prolongada del micelio. Más allá de la delimitación de nuevas cepas, los análisis transcriptómicos insinúan que, incluso en condiciones aeróbicas con una expresión genética mínima vinculada a la cadena de transporte de electrones, T. borchii exhibe una mayor síntesis de alcohol deshidrogenasas y quinasas a nivel de sustrato. En particular, también se observó la expresión de genes de desintoxicación contra especies reactivas de oxígeno (ROS).Publication Embargo Objetivos de presión arterial para la hipertensión en pacientes con enfermedad renal crónica(2022) Méndez López, Iván; Erviti López, Juan; Saiz Fernández, Luis Carlos; Ciencias de la Salud; Osasun ZientziakThe objective of this doctoral thesis is to determine whether intensive blood pressure targets are associated with a reduction in mortality and morbidity as compared with standard blood pressure targets in the treatment of people with hypertension and a history of CKD, defined as albuminuria, as a marker of kidney damage or decreased GFR. Kidney abnormalities defined in the studies as CKD are also considered as inclusion criteria.Publication Embargo Impact of the ABC saves lives program in out-of-hospital cardiac arrest in Navarra, Spain 2011–2022(2024) Jean Louis, Clint; Reyero Díez, Diego; Bermejo Fraile, Begoña; Ciencias de la Salud; Osasun ZientziakLa parada cardiaca extrahospitalaria (PCEH) es un problema de primera magnitud para la salud pública. Cada año mueren unas 700,000 personas en Europa y Norteamérica. En España se estiman más de 24.000 muertes súbitas al año. En Navarra afecta a entre 150 y 200 personas anualmente. La supervivencia en España sigue en torno al 10%, pero se conocen otros lugares donde la supervivencia ha llegado a alcanzar entre el 45 y 60% sin secuelas. Esta patología es tiempo-dependiente y ocurre frecuentemente en el domicilio (60-80%) o en la vía pública (15%). La supervivencia depende de la persona presencia el evento y de su capacidad para reconocerla, alertar a los servicios de emergencias, iniciar una reanimación cardiopulmonar (RCP) precoz y pedir y aplicar un desfibrilador mientras acuden el personal de emergencias. Estos pasos se definen como La Cadena de Supervivencia y su fortalecimiento aumenta las probabilidades de supervivencia. Varias iniciativas comunitarias han sido probadas para la extensión del soporte vital básico en la comunidad. El objetivo de este trabajo es conocer la labor realizada por la asociación 'El ABC que Salva Vidas' en la extensión del soporte vital básico (SVB) en la comunidad foral de Navarra entre 2011 y 2022 a través de sus programas comunitarios: escolar, primer interviniente (policía), la capacitación ciudadana y la concienciación pública.Publication Open Access El metabolismo de ácidos grasos como diana terapéutica en el cáncer de piel tipo melanoma(2023) Redondo Muñoz, Marta; Arozarena Martinicorena, Imanol; Marzo Pérez, Florencio; Ciencias de la Salud; Osasun Zientziak; Gobierno de Navarra / Nafarroako GobernuaEl melanoma cutáneo es el tipo de cáncer de piel más letal pero la disponibilidad de nuevas terapias dirigidas para los pacientes con mutaciones en el oncogén BRAF y las inmunoterapias basadas en los inhibidores de los checkpoints inmunes, han mejorado significativamente las respuestas clínicas. No obstante, la efectividad de estos tratamientos está comprometida debido a que las respuestas no son duraderas y a las recaídas debidas a la adquisición de resistencia los tratamientos. La resistencia del melanoma a las terapias dirigidas e inmunoterapias está asociada con la reprogramación metabólica. En este trabajo, mostramos como un aumento en la oxidación de ácidos grasos (FAO) durante el tratamiento prolongado con BRAFi en ratones, contribuye a la adquisición de resistencia a la terapia. La inhibición de la FAO mediante el fármaco Ranolazina, aprobado por la FDA y la EMA para tratar la angina de pecho, retrasa la progresión de tumores resistentes a BRAFi. El análisis por Single-cell RNAseq revela que la Ranolazina disminuye la abundancia de la subpoblación de células madre de la cresta neural resistente a terapias por una alta expresion de NGFR. Además, mediante la reprogramación de la ruta de recuperación de la metionina, la Ranolazina aumenta la inmunogenicidad del melanoma a través del aumento en la presentación de antígenos y una mayor señalización de las rutas del interferón. Por esto, combinar Ranolazina con anticuerpos anti-PD-L1 mejora considerablemente la supervivencia mediante un aumento de la respuesta inmunitaria anti-tumoral. En conjunto, este trabajo muestra que la Ranolazina aumenta la eficacia de las terapias dirigidas en melanoma por su impacto en la FAO y la ruta de recuperación de la metionina. Además, sugiere que la Ranolazina hace que los tumores resistentes a BRAFi sean más sensibles a las inmunoterapias. Por todo ello, ya que la Ranolazina presenta efectos adversos muy leves, podría establecerse una opción terapéutica que mejoraría las dos estrategias principales utilizadas a día de hoy para el tratamiento del melanoma metastásico.Publication Open Access Effect of a multicomponent exercise programme (VIVIFRAIL) on functional capacity in frail community elders with cognitive impairment(2023) Antón Rodrigo, Iván; Izquierdo Redín, Mikel; Casas Herrero, Álvaro; López Sáez de Asteasu, Mikel; Ciencias de la Salud; Osasun Zientziak; Gobierno de Navarra / Nafarroako GobernuaLa actual disertación doctoral gira en torno a los efectos de una intervención de ejercicio físico multicomponente en la capacidad funcional y función cognitiva de las personas mayores frágiles con deterioro cognitivo a nivel comunitario. Las personas mayores con las condiciones previas son muchos más vulnerables a presentar eventos negativos relacionados con la salud (prematura mortalidad, hospitalización, deterioro de las actividades de la vida diaria, limitaciones funcionales, aumento del riesgo de fracturas y fracturas). Una intervención de ejercicio físico multicomponente (aeróbico, fuerza, equilibrio y flexibilidad) puede ser una terapia efectiva para mejorar la capacidad funcional y cognitiva en personas mayores frágiles con deterioro cognitivo leve y demencia leve que viven en la comunidad. Esta tesis doctoral se basa en dos artículos científicos que han sido publicados en revistar científicas internacionales. En el primer artículo (artículo 1) nuestro objetivo fue publicar el protocolo del estudio que se iba a llevar cabo con los objetivos primarios y secundarios, el diseño, la metodología, las hipotésis y las posibles implicaciones de los resultados que se esperaban encontrar según las hipótesis postuladas en relación a una intervención de ejercicio físico multicomponente en personas mayores frágiles con deterioro cognitivo comparado con cuidados convencionales (ClinicalTrials.gov NCT03657940. Registered on 5 September 2018). En el segundo artículo (artículo 2), el objetivo principal del estudio fue evaluar los efectos de una intervención de ejercicio físico multicomponente VIVIFRAIL en la capacidad funcional y estado cognitivo de las personas mayores frágiles con deterioro cognitivo leve y demencia leve que viven en la comunidad. En relación a los resultados del objetivo primario (artículo 2) se observó que el grupo intervención (ejercicio físico multicomponente) mostró una mejoría media de 0,86 puntos en el SPPB (95% CI 0.32, 1.41; P < 0.01) después del primer mes y 1,40 puntos (95% CI 0.82, 1.98; P < 0.001) tras los 3 meses de ejercicio en comparación con el grupo control (cuidados convencionales). Así mismo, la distribución de pacientes en las diferentes categorías del VIVIFRAIL según la capacidad funcional (discapacidad, fragilidad, prefragilidad y robustos) también presentó cambios significativos entre los dos grupos durante el periodo de intervención (P < 0.001). En relación a los objetivos secundarios del estudio (artículo 2) se pudo observar como, la intervención de ejercicio físico multicomponente parece tener efectos beneficiosos en la función cognitiva, donde el grupo intervención en pacientes con deterioro cognitivo leve mostró una mejoría del MOCA tras los 3 meses de ejercicio de 2.05 puntos (95% CI 0.80, 3.28; P 0.014) mientras que el grupo control mostró un empeoramiento del MOCA tras los 3 meses de -0.13 puntos (95% CI -1.08, 0.82 P < 0.05). En los pacientes con demencia leve, también se observó una diferencia entre grupos (grupo control vs grupo intervención), a los 3 meses, en el que los que realizaron ejercicio físico mostraron una mejoría media estadísticamente significativa de 1.13 puntos en el MEC-lobo (95% CI 0.18, 2.10 P < 0.05). Así mismo, también se han observado diferencias estadísticamente significativas entre grupos a favor del grupo intervención en la fuerza palmar -mejoría de 1.05kg (95% CI 0.05, 2.06 P < 0.05)- y en el estado de ánimo -mejoría de -1.12. puntos en la escala Yesavage (95% CI 0.05, 2.06 P < 0.05)-. Por último, y en relación a otros objetivos secundarios, no se han observado diferencias estadísticamente significativas en relación al número de caídas, ingresos hospitalarios, visitas a urgencias, mortalidad e institucionalización. El programa de ejercicio físico multicomponente VIVIFRAIL parece ser una intervención efectiva y segura para mejorar la capacidad funcional en personas mayores frágiles y prefrágiles que viven en la comunidad con deterioro cognitivo leve y demencia en estadio leve. Además de la mejoría en la capacidad funcional, el programa individualizado de ejercicio físico multicomponente también parece tener efectos beneficiosos en la cognición, en la función muscular, y en el ánimo tras los 3 meses de intervención con ejercicio físico.Publication Embargo Noncontiguous operon atlas in Staphylococcus aureus(2023) Iturbe Sanz, Pablo; Lasa Uzcudun, Íñigo; Ciencias de la Salud; Osasun ZientziakIn previous work from the group, we described the existence of a new transcriptional architecture that we call a noncontiguous operon (NcO). NcOs consist of groups of genes that are transcribed on the same RNA molecule, although genes that are transcribed in the opposite direction separate them. The mRNA of the gene transcribed in the opposite direction is full-length complementary and therefore antisense to the mRNA of the operon. Unlike classical operons, whose presence in the genome is predicted based on theoretical criteria of proximity between genes and biological function of the encoded proteins, the presence of NcOs cannot be determined theoretically and it is necessary to resort to transcriptomic analyses to demonstrate the co-transcription of non-contiguous groups of genes. As a continuation of this line of research, in this thesis we decided to determine the map of NcOs present in the genome of a bacterium. This information would allow us to know the abundance of this transcriptional architecture and thus analyze whether they have common elements or related functions. We decided to use Staphylococcus aureus as a model for four reasons: (I) it is the bacterium in which we first described this transcriptional architecture, (II) we had transcriptomic data obtained from the Illumina platform that could be useful in our study, (III) we have experience in its genetic manipulation and (IV) it has enormous clinical relevance due to its versatility as a pathogen and the existence of multidrug-resistant bacteria.