Investigaciones financiadas por la Unión Europea (OpenAire) - Europar Batasunak finantzatutako ikerketak (OpenAire)

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A new role for aldosterone/mineralocorticoid receptor pathway in the development of mitral valve prolapse
(2019) Ibarrola Ulzurrun, Jaime Francisco; López Andrés, Natalia; Ciencias de la Salud; Osasun Zientziak; Universidad Pública de Navarra / Nafarroako Unibertsitate Publikoa
La hipótesis de trabajo es que la vía Aldosterona/Receptor Mineralocorticoide (Aldo/RM) podría jugar un papel en el desarrollo del prolapso de la válvula mitral (PVM), modulando la activación de las células intersticiales de la válvula (CIVs), la TEM y el incremento de proteoglicanos. Además, la vía de la Aldo/RM podría ser una nueva diana en el PVM y el bloqueo de esta vía con antagonistas del receptor mineralocorticoide (ARMs) podría prevenir las alteraciones de la válvula mitral asociadas con el PVM. Hemos testado esta hipótesis usando muestras de válvula mitral humana, CIVs y células endoteliales de válvulas (CEVs) humanas, así como modelos animales de PVM. En CIVs, la Aldo aumentó los marcadores de CIVs activadas y la secreción de proteoglicanos. En CEVs, la Aldo indujo la TEM y la secreción de proteoglicanos. El ARM Espironolactona bloqueó todos los efectos de la Aldo en CIVs y CEVs. Usando una matriz de citoquinas, se identificó la cardiotrofina 1 como un mediador de la activación de CIVs y de la secreción de proteoglicanos inducida por la Aldo. En CEVs se identificó el CD14 como un mediador de la TEM y de la secreción de proteoglicanos. El uso de ARMs en el modelo experimental de PVM redujo el grosor de la válvula mitral y el contenido total de proteoglicanos. Además, el tratamiento con NDF en el modelo de ratón condicional que no expresaba el RM específicamente en las células endoteliales demostró que las CEVs son el primer tipo celular involucrado en las alteraciones histológicas del PVM. En los estudios en pacientes, se observó que la expresión de proteoglicanos estaba reducida en las válvulas mitrales de pacientes con PVM tratados con ARM. Estos hallazgos demuestran por primera vez que la vía de la Aldo/RM regula los cambios fenotípicos de CIVs y CEVs asociados al PVM. El tratamiento con ARMs emerge como una opción prometedora para reducir el remodelado de la válvula mitral en el PVM.
Open Access
Study of the stability of a plant-based fermented product and its effect in a murine model of type II diabetes
(2020) Cabello Olmo, Miriam; Barajas Vélez, Miguel Ángel; Araña Ciordia, Miriam; Ciencias de la Salud; Osasun Zientziak; Gobierno de Navarra / Nafarroako Gobernua
Esta tesis se basa en tres publicaciones científicas. En primer lugar, analizamos el efecto de la suplementación con Probisan® en la rata Zucker Diabetic Fatty, un modelo animal experimental de diabetes tipo 2, en un estudio que duró 31 semanas (Estudio 1). Al final del estudio observamos que la administración de Probisan® en este modelo animal no previno el desarrollo de diabetes tipo 2 aunque si retrasó el inicio de la enfermedad. Además de ello, pudimos confirmar que la suplementación con Probisan® fue favorable porque disminuyó las complicaciones y molestias derivadas de la diabetes, mejorando la salud de los animales suplementados e incrementando su esperanza de vida. Presuponemos que dicha protección se obtuvo mediante la modulación de la microbiota gastrointestinal. En cualquier caso, nuestro estudio presenta ciertas limitaciones y se requiere de más estudios para esclarecer el tema. En segundo lugar, actualizamos el conocimiento sobre el papel de la microbiota gastrointestinal en la patogénesis de la diabetes tipo 1, otra forma de diabetes mellitus (Estudio 2). Se trata de un tema de suma importancia ya que la diabetes tipo 1 es una enfermedad incurable y existe una gran heterogeneidad en la respuesta de los pacientes frente a los tratamientos, lo que dificulta el desarrollo de tratamientos efectivos para la mayoría de enfermos. Para ello realizamos una revisión narrativa sobre las terapias emergentes para tratar la enfermedad. Particularmente, nos centramos en aquellas estrategias basadas en la inmunoterapia, y en una de las secciones del trabajo profundizamos sobre el papel de la microbiota como nuevo enfoque para tratar la enfermedad. Este estudio nos aportó una perspectiva más amplia para comprender mejor la implicación de los microorganismos intestinales en la diabetes mellitus. Además, nos permitió explorar las posibles estrategias terapéuticas para abordar la diabetes tipo 1 mediante cambios en la ecología microbiana intestinal, tanto a nivel estructural como funcional. Por último, con el objetivo de conocer mejor Probisan® y su comportamiento en el tiempo, quisimos evaluar los cambios que tienen lugar en el producto durante su almacenamiento (Estudio 3). Para analizar las propiedades fisicoquímicas y microbiológicas del producto a lo largo del tiempo realizamos un estudio de campo en el cual Probisan® estuvo expuesto a condiciones de almacenamiento simuladas durante su vida útil (1 año). Para ello se prepararon pequeños sacos con Probisan® (150 g de producto) que fueron almacenados en ocho condiciones diferentes [cuatro temperaturas de almacenamiento (-20 ºC, 4 ºC, 22 ºC and 37 ºC) y dos tipos de envasado (envasado normal y envasado al vacío)]. El pH, la humedad y los recuentos de bacterias totales, bacterias lácticas y levaduras fueron determinados en cada tiempo de muestreo (0, 1, 3, 6 y 12 meses de almacenamiento). Estábamos particularmente interesados en el estudio de la viabilidad microbiana ya que hipotetizamos que los microorganismos vivos podrían jugar un papel clave en los efectos beneficiosos de Probisan®. Al final del estudio pudimos concluir que la carga microbiana de Probisan® se ve afectada negativamente en todas las condiciones estudiadas, y que dicho efecto se intensifica con el tiempo. Nuestros resultados revelaron que, de acuerdo con nuestra hipótesis de partida, el almacenamiento a baja temperatura (-20 ºC y 4 ºC) protege mejor la viabilidad de los microorganismos en Probisan® en comparación con el almacenamiento a temperatura ambiente (22 ºC) o alta temperatura (37 ºC). Por otro lado, no encontramos diferencias importantes entre las dos formas de envasado en los parámetros de estudio, descartándose por tanto el envasado al vacío como posible estrategia para preservar la carga de microorganismos vivos en Probisan®. No obstante, futuros estudios podrían valorar otras formas alternativas de envasado.
Embargo
Unveiling complex diseases through patient stratification and omics analysis: acutely decompensated cirrhosis as a case study
(2024) Palomino Echeverría, Sara; Gómez Cabrero, David; Planell, Nuria; Ciencias de la Salud; Osasun Zientziak
Comprender las enfermedades complejas requiere métodos avanzados para entender su heterogeneidad inherente. Dos enfoques claves para desentrañar esta complejidad son (I) la estratificación de pacientes y (II) el análisis de datos ómicos. La combinación de ambos enfoques puede ayudar a identificar subgrupos de pacientes clínicamente relevantes y a elucidar las bases moleculares de la heterogeneidad de la enfermedad, contribuyendo en el avance hacia la medicina de precisión. En esta tesis ilustramos la aplicación práctica de estos enfoques y demostramos su efectividad en el contexto de la cirrosis descompensada aguda (AD), una enfermedad compleja con una variabilidad interindividual significativa. Nuestra investigación tiene como objetivo mejorar el pronóstico de los pacientes mediante estos métodos. En primer lugar, desarrollamos ClustALL, un nuevo enfoque de agrupamiento para una robusta estratificación de pacientes utilizando datos clínicos. ClustALL maneja datos mixtos, valores perdidos y variables correlacionadas, y está disponible como un paquete R Bioconductor. ClustALL demostró ser efectivo para identificar subgrupos de pacientes con AD. Los subgrupos de AD identificados mostraron perfiles clínicos relevantes con valor pronóstico a lo largo del curso de la enfermedad. Estos resultados fueron validados en una cohorte independiente de AD. Es importante destacar la identificación de un subgrupo de pacientes de alto riesgo que mostraba un perfil inflamatorio sistémico agudo marcado, pudiendo estar asociado con una respuesta inmunitaria disfuncional ya descrita en AD. En segundo lugar, dada la asociación de AD con una respuesta inmunitaria disfuncional debido a la inflamación sistémica, estudiamos el sistema inmunológico a nivel molecular para obtener información sobre la fisiopatología de AD y la progresión de la enfermedad. En consecuencia, caracterizamos las poblaciones de células mononucleares de sangre periférica de 16 pacientes con AD y 4 controles sanos, perfilando la expresión génica y los marcadores de superficie proteica a resolución de célula única. Nuestro análisis reveló una subpoblación monocítica CD14+ específica en pacientes con AD que podría estar vinculada a un mayor riesgo de desarrollar insuficiencia hepática aguda sobre crónica (ACLF). Estos monocitos mostraron un perfil de agotamiento, lo que podría llevar a monocitos disfuncionales y contribuir a la progresión de la enfermedad. Definimos y validamos una firma transcripcional de estos monocitos agotados en dos grandes cohortes independientes de AD. En general, esta tesis destaca el potencial de las herramientas bioinformáticas para abordar la heterogeneidad de los pacientes. Hemos desarrollado con éxito una metodología para la estratificación de pacientes utilizando datos clínicos y demostrado su aplicación en el contexto de la cirrosis descompensada aguda. También habilitamos el uso general futuro de este novedoso enfoque creando un paquete R fácil de usar que puede ser utilizado para otras enfermedades complejas. Además, hemos identificado una subpoblación de monocitos que puede estar implicada en la progresión de la cirrosis agudamente descompensada aprovechando el análisis ómico, específicamente el análisis de célula única. Estos esfuerzos destacan el papel crítico de la estratificación de pacientes y los análisis de datos ómicos en el avance de la medicina de precisión con el objetivo final de mejorar el manejo de los pacientes y la prognosis de la enfermedad.

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