Resano Lizaldre, Alfredo

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https://academica-e.unavarra.es/handle/2454/49843

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Resano Lizaldre

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Alfredo

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Ciencias de la Salud

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    PublicationOpen Access
    Evaluación de la actividad antiinflamatoria y homeostática de los elovanoides sobre células humanas epiteliales nasales
    (2022) Resano Lizaldre, Alfredo; Aguado Jiménez, Roberto; Barajas Vélez, Miguel Ángel; Palacios Peláez, Ricardo; Ciencias de la Salud; Osasun Zientziak
    La rinitis alérgica es una enfermedad inflamatoria de la mucosa nasal causada por una reacción de hipersensibilidad mediada por IgE que se desencadena por la exposición a alérgenos ambientales a los que el paciente está sensibilizado y donde el daño a la integridad de la barrera celular es parte de la patogenia. Es un factor de riesgo relacionado con el desarrollo de asma y los ácaros del polvo doméstico (HDM) son la principal fuente de alérgenos de interior. Desencadenan la inflamación alérgica a través de la activación de los receptores inmunes innatos tipo Toll (TLR), los receptores activados por proteasa (PAR) y el receptor CD209 lectina tipo C/molécula de adhesión intracelular 3 (ICAM-3) no asociada a integrina, específica de células dendríticas (DC) y macrófagos (DC-SIGN), que son activados por alérgenos HDM, lo que resulta en la regulación positiva de citocinas proinflamatorias. La exposición de las células epiteliales de las vías respiratorias a HDM también activa las vías NF-κB dentro del epitelio de las vías respiratorias y contribuye a la inflamación alérgica, la AHR y la remodelación con fibrosis de las vías respiratorias. Los elovanoides (ELV) son mediadores lipídicos bioactivos derivados de ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga (AGPICL) (VLC-PUFA, n-3), que son sintetizados como productos biosintéticos gracias a la acción de la elongasa ELOVL4. Se ha observado una acción anttinflamatoria en la hipersensibilidad inducida por ácaros del polvo doméstico en cultivos de células epiteliales nasales humanas (HNEpC) gracias a: provocar una potente citoprotección ya que incrementan la viabilidad celular y reducen la citotoxicidad tanto frente a ácaros como frente a los inductores LPS y poli (I:C); regulan a la baja la expresión de citocinas proinflamatorias y quimiocinas inducidas los alérgenos de HDM, favoreciendo la expresión de citocinas antiinflamatorias como IL-10; confieren protección frente a la senescencia prematura ya que regulan a la baja la programación de genes de senescencia y de inflamación, y puesta de manifiesto al evaluar la respuesta SASP; regulan la expresión de genes de autofagia, genes de UPR (Unfolded Protein Response) y MMPs (Matrix metaloproteinasas). Estos resultados indican claramente que los ELV tienen un efecto protector sobre la supervivencia, la integridad, la senescencia y la inflamación, así como el proceso de autofagia a nivel celular. Los resultados obtenidos en este estudio permitirán determinar un nuevo mecanismo de señalización lipídica pro-homeostática y protectora celular en las células epiteliales nasales con el objetivo de seleccionar nuevas dianas terapéuticas potenciales para el tratamiento de las alergias.
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    PublicationOpen Access
    Elovanoids counteract inflammatory signaling, autophagy, endoplasmic reticulum stress, and eenescence gene programming in human nasal epithelial cells exposed to allergens
    (MDPI, 2022) Resano Lizaldre, Alfredo; Bhattacharjee, Surjyadipta; Barajas Vélez, Miguel Ángel; Do, Khanh V.; Aguado Jiménez, Roberto; Rodríguez, David; Palacios Peláez, Ricardo; Bazán, Nicolás G.; Ciencias de la Salud; Osasun Zientziak
    To contribute to further understanding the cellular and molecular complexities of inflammatory-immune responses in allergic disorders, we have tested the pro-homeostatic elovanoids (ELV) in human nasal epithelial cells (HNEpC) in culture challenged by several allergens. ELV are novel bioactive lipid mediators synthesized from the omega-3 very-long-chain polyunsaturated fatty acids (VLC-PUFA,n-3). We ask if: (a) several critical signaling events that sustain the integrity of the human nasal epithelium and other organ barriers are perturbed by house dust mites (HDM) and other allergens, and (b) if ELV would participate in beneficially modulating these events. HDM is a prevalent indoor allergen that frequently causes allergic respiratory diseases, including allergic rhinitis and allergic asthma, in HDM-sensitized individuals. Our study used HNEpC as an in vitro model to study the effects of ELV in counteracting HDM sensitization resulting in inflammation, endoplasmic reticulum (ER) stress, autophagy, and senescence. HNEpC were challenged with the following allergy inducers: LPS, poly(I:C), or Dermatophagoides farinae plus Dermatophagoides pteronyssinus extract (HDM) (30 µg/mL), with either phosphate-buffered saline (PBS) (vehicle) or ELVN-34 (500 nM). Results show that ELVN-34 promotes cell viability and reduces cytotoxicity upon HDM sensitization of HNEpC. This lipid mediator remarkably reduces the abundance of pro-inflammatory cytokines and chemokines IL-1β, IL-8, VEGF, IL-6, CXCL1, CCL2, and cell adhesion molecule ICAM1 and restores the levels of the pleiotropic anti-inflammatory IL-10. ELVN-34 also lessens the expression of senescence gene programming as well as of gene transcription engaged in pro-inflammatory responses. Our data also uncovered that HDM triggered the expression of key genes that drive autophagy, unfolded protein response (UPR), and matrix metalloproteinases (MMP). ELVN-34 has been shown to counteract these effects effectively. Together, our data reveal a novel, pro-homeostatic, cell-protective lipid-signaling mechanism in HNEpC as potential therapeutic targets for allergies.