Person: Pablo Maiso, Lorena de
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Pablo Maiso
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Lorena de
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Instituto de Agrobiotecnología (IdAB)
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0000-0003-3273-591X
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Publication Open Access Lentinula edodes β-glucan enriched diet induces pro- and anti-inflammatory macrophages in rabbit(Taylor & Francis, 2017) Crespo Otano, Helena; Guillén, Hugo; Pablo Maiso, Lorena de; Gómez Arrebola, Carmen; Rodríguez, Gregorio; Glaría Ezquer, Idoia; Andrés Cara, Damián de; Reina Arias, Ramsés; IdAB. Instituto de Agrobiotecnología / Agrobioteknologiako Institutuaβ-glucans exhibited in cell walls of several pathogens as bacteria or fungi are sensed by pathogen recognition receptors such as scavenger receptors present in antigen presenting cells, i.e., macrophages. β-glucans obtained from Shiitake mushrooms were chemically characterized. A β-glucan supplemented diet was assayed for 30 days in rabbits aiming to characterize the immune response elicited in blood-derived macrophages. M1 and M2 profiles of macrophage differentiation were confirmed in rabbits by in vitro stimulation with IFN-γ and IL-4 and marker quantification of each differentiation pathway. Blood derived macrophages from rabbits administered in vivo with the β-glucan supplemented diet showed higher IL-4, IFN-γ and RAGE together with lower IL-10 relative expression, indicative of an ongoing immune response. Differences in IL-1β, IL-13 and IL-4 expression were also found in rabbit sera by ELISA suggesting further stimulation of the adaptive response. Recent challenges in the rabbit industry include the search of diet supplements able to elicit an immune stimulation with particular interest in facing pathogens such as viruses or bacteria. β–glucans from fungi may contribute to maintain an immune steady state favouring protection and thus reducing antibiotic treatment.Publication Open Access Multi-platform detection of small ruminant lentivirus antibodies and provirus as biomarkers of production losses(Frontiers Media, 2020) Echeverría Garín, Irache; Miguel, Ricardo de; Pablo Maiso, Lorena de; Glaría Ezquer, Idoia; Benito, Alfredo A.; Blas, Ignacio de; Andrés Cara, Damián de; Luján, Lluís; Reina Arias, Ramsés; Agronomía, Biotecnología y Alimentación; Agronomia, Bioteknologia eta ElikaduraSmall ruminant lentiviruses (SRLVs) are endemic in most areas of Europe, causing a chronic infection and a multisystemic disease affecting the udder, carpal joints, lungs, and central nervous system. Due to the lack of treatments and protective vaccination strategies, infection control is focused on the identification of infected animals through serological or molecular techniques. However, antigenic and genetic heterogeneity of SRLVs represent a clear drawback for diagnosis. Infected animals may present lower animal production parameters such as birth weight or milk production and quality, depending on productive systems considered and, likely, to the diagnostic method applied. In this study, four sheep flocks dedicated to dairy or meat production were evaluated using three different ELISA and two PCR strategies to classify animal population according to SRLV infection status. Productive parameters were recorded along one whole lactation or reproductive period and compared between positive and negative animals. SRLV was present in 19% of the total population, being unequally distributed in the different flocks. Less than half of the infected animals were detected by a single diagnostic method, highlighting the importance of combining different diagnostic techniques. Statistical analysis employing animal classification using all the diagnostic methods associated lambing size, lamb weight at birth, and daily weight gain with SRLV infection status in meat flocks. Milk production, somatic cell count, fat, and protein content in the milk were associated with SRLV infection in dairy flocks, to a greater extent in the flock showing higher seroprevalence. A multi-platform SRLV diagnostic strategy was useful for ensuring correct animal classification, thus validating downstream studies investigating production traits.Publication Open Access Nuevos avances para el desarrollo de vacunas frente a lentivirus(Interempresasmedia, 2020) Reina Arias, Ramsés; Nistal Villán, Estanislao; Pablo Maiso, Lorena de; Echeverría Garín, Irache; Glaría Ezquer, Idoia; Andrés Cara, Damián de; Agronomía, Biotecnología y Alimentación; Agronomia, Bioteknologia eta ElikaduraLa infección de células ovinas por un virus murino no patogénico es capaz de interferir en la replicación de virus patogénicos como el Maedi Visna. El éxito en la defensa está condicionado por la capacidad inicial de respuesta con la que cuentan casi todas las células de los organismos vivos, participando en la inmunidad innata frente a cualquier infección.Publication Open Access Evaluación de la respuesta antiproliferativa en cáncer colorrectal del oxaliplatino en monoterapia y en combinación(2012) Pablo Maiso, Lorena de; Ramírez Nasto, Lucía; Escuela Universitaria de Estudios Sanitarios; Osasun Ikasketen Unibertsitate EskolaEl adenocarcinoma colorrectal (CRC) es por detrás del cáncer de pulmón, una de las principales causas de muerte en los países occidentales. La utilización de fármacos como oxaliplatino (L-OH), en monoterapia o combinado con otros compuestos, han demostrado un aumento significativo en la tasa de respuesta y supervivencia. El oxaliplatino, en primera línea dentro de la terapia de cáncer colorectal (CRC), es un derivado platínico de tercera generación, caracterizado por presentar efectos adversos más tolerables y reversibles que sus predecesores (cisplatino o carboplatino) (Sánchez- Cano y cols., 2009). La limitada eficacia del oxaliplatino en monoterapia ha llevado a la búsqueda de estrategias capaces de aumentar dicha eficacia. La inclusión del Cetuximab a dobletes de quimioterapia convencionales basados en fluorpirimidinas y L-OH o Irinotecan, ha demostrado en diversos estudios en fase II una alta eficacia a expensas de un perfil de toxicidad asumible (Prewett y cols., 2007; Balin-Gauthier y cols., 2006). Por ello, el objetivo de este estudio fue evaluar la respuesta antiproliferativa en cáncer colorectal del oxaliplatino en monoterapia y en combinación en dos líneas celulares de CRC. Además, se han evaluado diferentes métodos de viabilidad recogidas en la literatura. Tras la elección de un adecuado método de revelado, se han escogido dos líneas de adenocarcinoma humano (HT-29 y HCT-116) para el estudio in vitro las cuales se trataron con oxaliplatino (Eloxatin®) y con cetuximab (Erbitux®), primero en monoterapia y posteriormente en combinación. En un primer estudio de monoterapia, el efecto antitumoral del oxaliplatino fue concentración y tiempo dependiente, aunque la concentración tuvo una repercusión mayor en dicho efecto, que el tiempo de exposición. El efecto antiproliferativo fue mayor en la línea HCT-116. En un segundo estudio de monoterapia, el tratamiento con cetuximab no mostró signos claros de inhibición en el crecimiento celular, especialmente en la línea HT-29. Y en los estudios de combinación de ambos fármacos, en la línea HT-29, el principal efecto para concentraciones altas, es el debido al oxaliplatino, mientras que a concentraciones bajas y tiempos de exposición largos, el cetuximab resulta esencial en el efecto antitumoral. Similares resultados a los descritos para la línea celular HT-29, se encontraron en los estudios realizados en la línea HCT- 116, sin embargo, se encontró un mayor efecto, debido principalmente a la mayor sensibilidad que esta línea tiene a la acción del oxaliplatino. Con lo que podemos concluir, que en los resultados de combinación, los datos in vitro obtenidos en este estudio demuestran que la administración secuencial de oxaliplatino y cetuximab (oxaliplatino→ →cetuximab) se traduce en mayores efectos citotóxicos que los observados con la aplicación de oxaliplatino solo. En general los resultados fueron igual de consistentes en ambas líneas, aunque la acción antiproliferativa fue mayor en la línea HCT-116, tal y como se esperaba en base a lo descrito anteriormente en el grupo, y respaldado por otros autores.Publication Open Access Characterization of ovine A3Z1 restriction properties against small ruminant lentiviruses (SRLVs)(MDPI, 2017) Pablo Maiso, Lorena de; Glaría Ezquer, Idoia; Crespo Otano, Helena; Nistal Villán, Estanislao; Andrésdóttir, Valgerdur; Andrés Cara, Damián de; Amorena Zabalza, Beatriz; Reina Arias, Ramsés; IdAB. Instituto de Agrobiotecnología / Agrobioteknologiako Institutua; Gobierno de Navarra / Nafarroako Gobernua; Universidad Pública de Navarra / Nafarroako Unibertsitate PublikoaIntrinsic factors of the innate immune system include the apolipoprotein B editing enzyme catalytic polypeptide-like 3 (APOBEC3) protein family. APOBEC3 inhibits replication of different virus families by cytosine deamination of viral DNA and a not fully characterized cytosine deamination-independent mechanism. Sheep are susceptible to small ruminant lentivirus (SRLVs) infection and contain three APOBEC3 genes encoding four proteins (A3Z1, Z2, Z3 and Z2-Z3) with yet not deeply described antiviral properties. Using sheep blood monocytes and in vitro-derived macrophages, we found that A3Z1 expression is associated with lower viral replication in this cellular type. A3Z1 transcripts may also contain spliced variants (A3Z1Tr) lacking the cytidine deaminase motif. A3Z1 exogenous expression in fully permissive fibroblast-like cells restricted SRLVs infection while A3Z1Tr allowed infection. A3Z1Tr was induced after SRLVs infection or stimulation of blood-derived macrophages with interferon gamma (IFN- ). Interaction between truncated isoform and native A3Z1 protein was detected as well as incorporation of both proteins into virions. A3Z1 and A3Z1Tr interacted with SRLVs Vif, but this interaction was not associated with degradative properties. Similar A3Z1 truncated isoforms were also present in human and monkey cells suggesting a conserved alternative splicing regulation in primates. A3Z1-mediated retroviral restriction could be constrained by different means, including gene expression and specific alternative splicing regulation, leading to truncated protein isoforms lacking a cytidine-deaminase motif.Publication Open Access Sendai virus, a strong inducer of anti-lentiviral state in ovine cells(MDPI, 2020) Pablo Maiso, Lorena de; Echeverría Garín, Irache; Rius-Rocabert, Sergio; Luján, Lluís; Garcin, Dominique; Andrés Cara, Damián de; Nistal Villán, Estanislao; Reina Arias, Ramsés; Agronomía, Biotecnología y Alimentación; Agronomia, Bioteknologia eta ElikaduraSmall ruminant lentiviruses (SRLVs) are widely spread in the ovine and caprine populations, causing an incurable disease aecting animal health and production. Vaccine development is hindered owing to the high genetic heterogeneity of lentiviruses and the selection of T-cell and antibody escape mutants, requiring antigen delivery optimization. Sendai virus (SeV) is a respiratory paramyxovirus in mice that has been recognized as a potent inducer of innate immune responses in several species, including mouse and human. The aim of this study was to stimulate an innate antiviral response in ovine cells and evaluate the potential inhibitory eect upon small ruminant lentivirus (SRLV) infections. Ovine alveolar macrophages (AMs), blood-derived macrophages (BDMs), and skin fibroblasts (OSFs) were stimulated through infection with SeV encoding green fluorescent protein (GFP). SeV eciently infected ovine cells, inducing an antiviral state in AM from SRLV naturally-infected animals, as well as in in vitro SRLV-infected BDM and OSF from non-infected animals. Supernatants from SeV-infected AM induced an antiviral state when transferred to fresh cells challenged with SRLV. Similar to SRLV, infectivity of an HIV-1-GFP lentiviral vector was also restricted in ovine cells infected with SeV. In myeloid cells, an M1-like proinflammatory polarization was observed together with an APOBEC3Z1 induction, among other lentiviral restriction factors. Our observations may boost new approximations in ameliorating the SRLV burden by stimulation of the innate immune response using SeV-based vaccine vectors.Publication Open Access Innate immunity against small ruminant lentiviruses (SRLV): characterization of APOBEC3-derived restriction(2020) Pablo Maiso, Lorena de; Reina Arias, Ramsés; Andrés Cara, Damián de; Agronomía, Biotecnología y Alimentación; Agronomia, Bioteknologia eta Elikadura; Gobierno de Navarra / Nafarroako GobernuaEn esta tesis se han llevado a cabo los siguientes estudios: 1. Identificación y caracterización de la restricción por APOBEC3 ovino frente a los SRLV. Se han estudiado dos tipos celulares que muestran restricción natural frente a los SRLV, monocitos y macrófagos-M1, identificando la isoforma Z1 como la más expresada, entre las proteínas APOBEC3 ovinas. En la caracterización genética de A3Z1 se ha identificado una isoforma adicional resultante de splicing alternativo, también presente en el transcriptoma humano y que carece del dominio citidín desaminasa (A3Z1Tr) característico de este tipo de proteínas. La expresión de estas proteínas se induce tanto tras la incubación con IFN-ɣ como con la infección viral. Ambas son resistentes a la degradación por Vif de SRLV y pueden encapsidarse en los viriones. Mediante ensayos de inmunoprecipitación se ha podido determinar que ambas proteínas pueden interactuar entre sí así como con Vif viral, a pesar de la resistencia que presentan a su degradación. La expresión endógena de A3Z1 en células en cultivo tipo fibroblasto (T-immortalized goat epitelial fibroblasts, TIGEF) tan solo ha sido posible empleando estrategias de expresión transitoria, ya que los intentos de expresión permanente resultaban en cultivos abortivos. Las células TIGEF que expresan A3Z1 muestran una menor producción de SRLV. Ensayos de infectividad de un solo ciclo (single cycle infection) con vectores virales basados en HIV-1, MLV y SIV indican que A3Z1 ovino es capaz de inhibir la infectividad de dichos vectores. El mecanismo de restricción parece implicar la actividad citidín desaminasa en el contexto GA/AA. En ambos casos, la co-expresión de la isoforma truncada mitiga la restricción, probablemente por competición estérica con la proteína nativa en el interior de los viriones. 2. Caracterización de las vías de degradación de APOBEC3. Se ha investigado la capacidad de A3Z1 de restringir la infección con estirpes de SRLV que codifican la proteína Vif. Mediante ensayos de inmunoprecipitación se ha podido comprobar que CYPA y no CBF-β es el cofactor necesario para la degradación de las proteínas APOBEC3 ovinas, requisito esencial en el caso de A3Z1 y A3Z1Tr. Concentraciones altas de CYPA permiten la degradación de A3Z1 por parte de Vif en diferentes tipos celulares, promoviendo así la infección por lentivirus. Sin embargo, no se alcanzan los niveles basales de A3Z1 empleando inhibidores del proteasoma y la degradación se produce también en presencia de Vif mutado, incapaz de reclutar el complejo ubiquitín ligasa y degradar así proteínas por la vía proteasomal, abriendo la posibilidad a la existencia de vías alternativas que permitan degradar A3Z1. Tan solo la combinación de inhibidores del proteasoma junto con inhibidores de la autofagia conseguían restablecer los niveles basales de A3Z1 sugiriendo la implicación de ambas vías. Además, la inhibición de la autofagia parece perjudicar la infección por SRLV, sugiriendo que la inducción podría favorecerla. 3. Estimulación de la respuesta innata ovina a través de la infección con vectores virales basados en el virus murino Sendai. La infección de células ovinas con un vector viral basado en el virus Sendai que codifica la proteína verde fluorescente (SeV-GFP) ha resultado ser del 100%, incluso en macrófagos de distintos orígenes. Sin embargo, la infección con SeV-GFP no se transmite en células ovinas y el vector es no replicativo. La infección con SeV-GFP ha activado una programación diferente dependiendo del tipo celular ovino, siendo la inducción de A3Z1 en células mieloides de especial importancia. La infección con SRLV y la producción de virus se encontraba disminuida en estas células tras el tratamiento con el vector viral. Los sobrenadantes procedentes de estos cultivos eran capaces de transmitir la restricción a células frescas, probablemente debido a la producción de interferón de tipo 1, sugiriendo que podría ser de utilidad en futuras estrategias de inmunización. La restricción también se ha observado frente a vectores basados en lentivirus, como HIV o SIV.