El metabolismo de ácidos grasos como diana terapéutica en el cáncer de piel tipo melanoma
Fecha
2023Autor
Versión
Acceso abierto / Sarbide irekia
Tipo
Tesis doctoral / Doktoretza tesia
Impacto
|
10.48035/Tesis/2454/47173
Resumen
El melanoma cutáneo es el tipo de cáncer de piel más letal pero la disponibilidad de
nuevas terapias dirigidas para los pacientes con mutaciones en el oncogén BRAF y las
inmunoterapias basadas en los inhibidores de los checkpoints inmunes, han mejorado
significativamente las respuestas clínicas. No obstante, la efectividad de estos
tratamientos está comprometida debido a que las respuestas no ...
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El melanoma cutáneo es el tipo de cáncer de piel más letal pero la disponibilidad de
nuevas terapias dirigidas para los pacientes con mutaciones en el oncogén BRAF y las
inmunoterapias basadas en los inhibidores de los checkpoints inmunes, han mejorado
significativamente las respuestas clínicas. No obstante, la efectividad de estos
tratamientos está comprometida debido a que las respuestas no son duraderas y a las
recaídas debidas a la adquisición de resistencia los tratamientos. La resistencia del melanoma a las terapias dirigidas e inmunoterapias está asociada con
la reprogramación metabólica. En este trabajo, mostramos como un aumento en la
oxidación de ácidos grasos (FAO) durante el tratamiento prolongado con BRAFi en
ratones, contribuye a la adquisición de resistencia a la terapia. La inhibición de la FAO
mediante el fármaco Ranolazina, aprobado por la FDA y la EMA para tratar la angina de
pecho, retrasa la progresión de tumores resistentes a BRAFi. El análisis por Single-cell RNAseq revela que la Ranolazina disminuye la abundancia de la
subpoblación de células madre de la cresta neural resistente a terapias por una alta
expresion de NGFR. Además, mediante la reprogramación de la ruta de recuperación de
la metionina, la Ranolazina aumenta la inmunogenicidad del melanoma a través del
aumento en la presentación de antígenos y una mayor señalización de las rutas del
interferón. Por esto, combinar Ranolazina con anticuerpos anti-PD-L1 mejora
considerablemente la supervivencia mediante un aumento de la respuesta inmunitaria
anti-tumoral. En conjunto, este trabajo muestra que la Ranolazina aumenta la eficacia de las terapias
dirigidas en melanoma por su impacto en la FAO y la ruta de recuperación de la
metionina. Además, sugiere que la Ranolazina hace que los tumores resistentes a BRAFi
sean más sensibles a las inmunoterapias. Por todo ello, ya que la Ranolazina presenta
efectos adversos muy leves, podría establecerse una opción terapéutica que mejoraría
las dos estrategias principales utilizadas a día de hoy para el tratamiento del melanoma
metastásico. [--]
Cutaneous melanoma is the most lethal skin cancer, but the availability of novel targeted
therapies for patients with BRAF mutations and immunotherapies based on immune
checkpoint inhibitors has significantly improved its clinical outcome. Nevertheless, the
effectiveness of these treatments is challenged by limitations in sustained responses and
relapse due to the development of drug resistan ...
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Cutaneous melanoma is the most lethal skin cancer, but the availability of novel targeted
therapies for patients with BRAF mutations and immunotherapies based on immune
checkpoint inhibitors has significantly improved its clinical outcome. Nevertheless, the
effectiveness of these treatments is challenged by limitations in sustained responses and
relapse due to the development of drug resistance. Resistance of melanoma to targeted therapy and immunotherapy is linked to metabolic
rewiring. Here, we show that increased fatty acid oxidation (FAO) during prolonged
BRAF inhibitor (BRAFi) treatment contributes to acquired therapy resistance in mice.
Targeting FAO using the FDA and EMA-approved anti-anginal drug ranolazine delays
tumor recurrence with acquired BRAFi resistance. Single-cell RNAseq analysis reveals that ranolazine diminishes the abundance of the
therapy resistant NGFRhigh neural crest stem cell subpopulation. Moreover, by rewiring
the methionine salvage pathway, ranolazine enhances melanoma immunogenicity
through increased antigen presentation and interferon signalling. Combination of
ranolazine with anti-PD-L1 antibodies strongly improves survival by increasing antitumour immune responses. Altogether, we show that ranolazine increases the efficacy of targeted melanoma
therapy through its effects on FAO and the methionine salvage pathway. Importantly,
our study suggests that ranolazine could sensitize BRAFi-resistant tumours to
immunotherapy. Since ranolazine has very mild side effects, it might constitute a
therapeutic option to improve the two main strategies currently used to treat metastatic
melanoma. [--]
Materias
Melanoma,
Oxidación de ácidos grasos,
Ranolazina,
BRAFi,
Melanoma,
Fatty acid oxidation,
Ranolazine,
BRAFi
Departamento
Universidad Pública de Navarra. Departamento de Ciencias de la Salud /
Nafarroako Unibertsitate Publikoa. Osasun Zientziak Saila
Programa de doctorado
Versión del editor
Entidades Financiadoras
Esta tesis doctoral ha sido financiada por el Departamento de Universidad, Innovación y Transformación Digital del Gobierno
de Navarra mediante la Ayuda para la contratación de doctorandos y doctorandas por empresas, centros de investigación y centros tecnológicos:
Doctorados industriales 2020.