Olfaction and neurodegeneration: olfactory proteotyping across proteinopathies

Abstract

La disfunción olfatoria es un síntoma temprano y común en diversas enfermedades neurodegenerativas (ENs). Según el grado de disfunción olfatoria que presentan, existen ENs con disfunción olfatoria pronunciada, como la enfermedad de Alzheimer (EA) y la enfermedad de Parkinson (EP), y otras con déficits más leves, como ocurre en las demencias frontotemporales. Se ha sugerido que la existencia de un sustrato patológico común actuando mediante diferentes mecanismos en este amplio espectro de ENs podría ser el causante de estas diferencias en el déficit olfatorio. El bulbo olfatorio (BO) es la primera estructura del cerebro responsable de procesar la información olfatoria y el depósito de sustratos neuropatológicos como el péptido amiloide o la forma hiperfosforilada de la proteína tau en esta región se ha propuesto también como posible origen de este síntoma. Sin embargo, se desconoce si los agregados neuropatológicos son causa o consecuencia del proceso neurodegenerativo que ocurre en esta región. En esta tesis se ha realizado un análisis molecular de alto rendimiento en BOs procedentes de: a) dos modelos animales de la EA; y b) sujetos diagnosticados con cuatro ENs incluyendo la EA, la EP, la degeneración lobar fronto-temporal con depósitos de TAR DNA-binding protein (FTLD-TDP43) y la parálisis supranuclear progresiva (PSP), con el objetivo de caracterizar los mecanismos neuropatofisiológicos que ocurren en esta región durante el proceso neurodegenerativo. Este amplio análisis ha demostrado que existe una gran alteración en la proteostasis del BO durante la EA y la EP, donde los resultados mostraron un 20% del proteoma cuantificado diferencialmente expresado. Por otra parte, en el caso de los sujetos diagnosticados con FTLD-TDP43 y PSP, el número de alteraciones fue mucho menor, constituyendo alrededor del 1% del proteoma cuantificado. Es interesante resaltar que se han encontrado tanto similitudes como diferencias en los mediadores proteicos diferencialmente expresados entre las ENs analizadas y la población control. Por otra parte, el estudio en los dos modelos animales de EA ha demostrado que, a nivel de BO, existen alteraciones moleculares previas a la aparición de placas amiloides y deficits cognitivos. Finalmente, se ha demostrado la utilidad de la proteómica dirigida a estructuras olfatorias como fuente de biomarcadores en ENs. De hecho, se propone la proteína Glucosamine-6-phosphate isomerase 2 (GNPDA2) como potencial biomarcador de la EP.

It has been established that smell impairment is a common early feature of neurodegenerative diseases (NDs). In fact, there is a spectrum of olfactory dysfunction ranging from severe loss, as seen in Alzheimer’s disease (AD) and Parkinson’s disease (PD), to little olfactory deficits, as seen in frontotemporal dementias (FTD). That is why, it is likely that differential disruption of a common neuropathological substrates might be causing these differences in olfactory functionality. The olfactory bulb (OB) is the first site for the processing of olfactory information and the deposition of pathological substrates such as amyloid peptides (Aβ), α-synuclein or the hyperphosphorylated form of tau has been suggested as a potential origin of olfactory deficits. However, it remains unknown whether these protein aggregates represent a cause or consequence of the neurodegenerative process ocurring in the OB. In this thesis, a high-throughput comparative molecular analysis of OBs derived from: a) two familial AD mouse models; and b) 4 different NDs including AD, PD, frontotemporal lobar degeneration with TAR DNA-binding protein 43 deposits (FTLD-TDP43) and progressive supranuclear palsy (PSP) subjects, has been performed in order to characterize the neuropathophysiological mechanisms occurring in this structure during the neurodegenerative process. This wide analysis has shown great disarrangements in the OB proteostasis across AD and PD stages, where 20% of the quantified proteome was differentially expressed, while a minor deregulation was observed in FTLD-TDP43 and PSP subjects, where ∼1% of the quantified proteome was affected. Interestingly, both commonalities and differences were observed in the proteomic signature across the NDs at the OB level. On the other hand, olfactory molecular disarrangements were observed at early AD stages and prior to the appearance of both Aβ plaques and memory impairments in two different mouse models. Finally, the use of olfactory proteomics as a resource for the discovery of neurodegeneration biomarkers has been demonstrated, identifying Glucosamine-6-phosphate isomerase 2 (GNPDA2) as a potential biomarker candidate for PD.