Approaching the epigenome of triple negative breast cancer to identify new biomarkers

Abstract

El cáncer de mama (CM) es la neoplasia más frecuente en todo el mundo y la primera causa de muerte por cáncer en mujeres. El cáncer de mama triple negativo (CMTN) representa el 10-20% de todos los CM diagnosticados y es el subgrupo más agresivo puesto que carece tratamiento dirigido. Por lo tanto, el descubrimiento de nuevos biomarcadores y dianas terapéuticas es necesario. Dado que las alteraciones epigenéticas están involucradas en la tumorigénesis, la caracterización de la metilación del DNA y la acetilación de histonas puede ser útil para la identificación de nuevas firmas potencialmente diagnósticas o pronósticas, así como alteraciones destinatarias de fármacos dirigidos. En la presente tesis, se caracterizó la metilación de DNA del genoma completo de 8 CMTN y seis tejidos mamarios no neoplásicos mediante Illumina Human Methylation 450K BeadChip. Estos datos se analizaron desde dos enfoques bioinformáticos diferentes. Concluimos que el patrón epigenético (metiloma de DNA y acetiloma de histonas) está alterado en CMTN respecto a tejido mamario no neoplásico. Así como que la hipometilación de ADAM12 y la acetilación de H4K5 son potenciales biomarcadores de peor pronóstico y que ADAM12 es una potencial diana terapéutica en CMTN. También sugerimos la utilidad diagnóstica de una nueva firma basada en metilación de DNA y las diferencias entre los genes regulados por la acetilación de H4K6ac según la naturaleza de las líneas (no neoplásicas o TNBC).

Breast cancer (BC) is the most common tumour type in women worldwide and the leading cause of cancer-related deaths for females. Triple Negative Breast Cancer (TNBC) accounts for 10–20% of all diagnosed BCs, and is the most aggressive subgroup. TNBC lacks expression of receptors that are therapeutically useful in other subtypes, and there is currently no targeted treatment available for these patients. Therefore, identification and evaluation of new biomarkers and therapeutic targets is indispensable. Since epigenetic alterations are involved in tumourigenesis, DNA methylation and histone acetylation profiling could be useful to identify novel potential diagnostic or prognostic signatures and druggable targets. In this study, Genome-wide DNA methylation from eight TNBC and six non-neoplastic tissues was analysed using Illumina Human Methylation 450K BeadChip. In conclusion, we reported that epigenetic pattern (DNA methylome and histone acetylome) is altered in TNBC comparing to non-neoplastic mammary tissue, as well as the potentiality of ADAM12 hypomethylation and H4K5 acetylation as worse prognosis biomarkers and ADAM12 as therapeutic target in TNBC. We also suggest a novel DNA-methylation signature as diagnosis predictive biomarker in TNBC patients and differences in genes governed by H4K16 acetylation depending on whether cells are non-neoplastic or TNBC.