Tesis doctorales DCS - OZS Doktoretza tesiak

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http://hdl.handle.net/2454/14766

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Browsing Tesis doctorales DCS - OZS Doktoretza tesiak by Subject "4.1 T cell clone"

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    PublicationEmbargo
    Complete structural characterization of an autoimmune TCR:ANTIGEN:MHC synapse associated with type 1 diabetes
    (2024) Erausquin, Elena; López Sagaseta, Jacinto; Ciencias de la Salud; Osasun Zientziak
    La destrucción mediada por linfocitos T de las células beta pancreáticas productoras de insulina es uno de los principales desencadenantes de la diabetes autoinmune de tipo 1 (T1D). El clon de linfocitos T 4.1, aislado a partir de linfocitos infiltrantes de los islotes pancreáticos de ratones NOD, reconoce varios péptidos híbridos de insulina (HIP) derivados de células beta pancreáticas. Este reconocimiento está restringido por la molécula I-Ag7 del Complejo Mayor de Histocompatibilidad de clase II (MHC-II), el principal factor genético asociado a susceptibilidad a T1D en los ratones NOD. Es importante destacar que, en los ratones NOD transgénicos con TCR 4.1, el reconocimiento de estos complejos péptido-MHCII (pMHC-II) provoca la activación y el reclutamiento de células T en los islotes pancreáticos, lo que conduce a la rápida destrucción de las células beta pancreáticas y al desarrollo de diabetes tipo 1 que se manifiesta en las primeras semanas de vida. A pesar de la evidente relevancia de este autorreconocimiento, los mecanismos moleculares y estructurales que lo sustentan permanecían desconocidos. En esta tesis doctoral, se propuso abordar esta cuestión mediante la caracterización completa de los componentes estructurales que participan en dicho reconocimiento. Mediante ingeniería de proteínas, que incluye la desafiante heterodimerización del TCR a través de refolding, y la cristalografía de rayos X, hemos resuelto las estructuras de ambos componentes de esta reacción autoinmune: (i) el TCR 4.1 y (ii) el complejo binario HIP/I-Ag7. Además, determinamos (iii) la estructura del complejo trimolecular 4.1 TCR:HIP/I-Ag7. Observamos que el reconocimiento promiscuo de HIPs por el TCR 4.1 está dictado por la presencia de residuos ácidos conservados que permiten una unión energéticamente favorable del TCR en el complejo pMHC. Además, una notable plasticidad conformacional en todos los componentes que conforman la triple interacción es fundamental, siendo la magnitud de estos movimientos particularmente llamativa en el caso de las regiones complementarias determinantes del TCR. Estas observaciones representan la primera prueba de que la adaptabilidad estructural puede ser de especial importancia en relación con los mecanismos que subyacen a la aparición de la T1D. Además, el clon de células T 4.1 también muestra promiscuidad por moléculas MHC-II, como demuestra la deleción o diferenciación a fenotipos Treg del clon de células T 4.1 tras el reconocimiento de alelos MHC-II asociados a resistencia en ratones heterocigotos para H-2. En este trabajo, hemos resuelto la estructura cristalina del complejo antidiabetogénico CL3E/I-Ab, proporcionando la piedra angular para futuros estudios de los fundamentos moleculares de la promiscuidad por MHC-II del TCR 4.1, y el papel dominante de los alelos I-A protectores en la T1D.