Tesis doctorales DCS - OZS Doktoretza tesiak
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Publication Embargo Towards an improved SARS-CoV-2 vaccine for vulnerable population(2024) Echaide Górriz, Míriam; Escors Murugarren, David; Kochan, Grazyna; Ciencias de la Salud; Osasun ZientziakBy the end of 2019, the SARS-CoV-2 emerged in Wuhan, China. It spread rapidly generating a worldwide pandemic. New and effective mRNA-based and adenovirus-based vaccines were developed to reduce virus transmission and decrease virulence of the disease (COVID- 19). All of the vaccines contained the spike (S) protein/gene/mRNA of the virus as the main antigen. Healthy and vulnerable populations were vaccinated with mRNA-based vaccines. However, the immunosenescence (accumulation of differentiated T-cells and a depletion of naïve T-cells, with inefficient TCRs for the recognition of new antigens) and inflammaging (a chronic inflammation mainly caused by the Th17 response) present in oncologic patients and elderly individuals led to the generation of an inefficient immune response against SARS-CoV-2 infection. We have analysed the immune profile of oncologic patients and healthy donors towards mRNA Pfizer/BioNtech vaccine and SARS-CoV-2 infection. We observed that both donor groups present strong immune responses against the main structural proteins of SARS-CoV- 2: spike (S), membrane (M) and nucleoprotein (N). This allowed us to identify the most immunogenic antigens of the virus. Hence, we generated a polyprotein-based vaccine containing the most immunogenic epitopes of these proteins, adjuvanted with squalene. An in vivo study in BALB/c mice showed that the polyprotein-based vaccine induced a multiepitopic cellular immune response, conferring a wider protection than the vaccine containing only the S1 subunit of the S protein. We also studied the effect of oleuropein, a bisphenol derived from olive oil plant, as a vaccine adjuvant. We analysed in vitro the effect of oleuropein in T-cells from elderly donors against the S protein of SARS-CoV-2. The results showed that oleuropein enhances the activation of S-specific T lymphocytes. An in vivo experiment was also performed, in which NSG-A2 immunosuppressed mice containing human immune cells from elderly donors were treated with oleuropein and challenged with SARS-CoV-2 delta virus. Oleuropein potentiated the immune response in some mice containing the cells from elderly donors. In conclusion, S, M and N antigens of SARS-CoV-2 can be introduced into a vaccine to generate a more complete immune response against the virus than the current vaccines on the market. In addition, further studies can be performed to investigate oleuropein as a vaccine adjuvant to enhance the immune response in both young and elderly populations.Publication Embargo Unveiling complex diseases through patient stratification and omics analysis: acutely decompensated cirrhosis as a case study(2024) Palomino Echeverría, Sara; Gómez Cabrero, David; Planell, Nuria; Ciencias de la Salud; Osasun ZientziakComprender las enfermedades complejas requiere métodos avanzados para entender su heterogeneidad inherente. Dos enfoques claves para desentrañar esta complejidad son (I) la estratificación de pacientes y (II) el análisis de datos ómicos. La combinación de ambos enfoques puede ayudar a identificar subgrupos de pacientes clínicamente relevantes y a elucidar las bases moleculares de la heterogeneidad de la enfermedad, contribuyendo en el avance hacia la medicina de precisión. En esta tesis ilustramos la aplicación práctica de estos enfoques y demostramos su efectividad en el contexto de la cirrosis descompensada aguda (AD), una enfermedad compleja con una variabilidad interindividual significativa. Nuestra investigación tiene como objetivo mejorar el pronóstico de los pacientes mediante estos métodos. En primer lugar, desarrollamos ClustALL, un nuevo enfoque de agrupamiento para una robusta estratificación de pacientes utilizando datos clínicos. ClustALL maneja datos mixtos, valores perdidos y variables correlacionadas, y está disponible como un paquete R Bioconductor. ClustALL demostró ser efectivo para identificar subgrupos de pacientes con AD. Los subgrupos de AD identificados mostraron perfiles clínicos relevantes con valor pronóstico a lo largo del curso de la enfermedad. Estos resultados fueron validados en una cohorte independiente de AD. Es importante destacar la identificación de un subgrupo de pacientes de alto riesgo que mostraba un perfil inflamatorio sistémico agudo marcado, pudiendo estar asociado con una respuesta inmunitaria disfuncional ya descrita en AD. En segundo lugar, dada la asociación de AD con una respuesta inmunitaria disfuncional debido a la inflamación sistémica, estudiamos el sistema inmunológico a nivel molecular para obtener información sobre la fisiopatología de AD y la progresión de la enfermedad. En consecuencia, caracterizamos las poblaciones de células mononucleares de sangre periférica de 16 pacientes con AD y 4 controles sanos, perfilando la expresión génica y los marcadores de superficie proteica a resolución de célula única. Nuestro análisis reveló una subpoblación monocítica CD14+ específica en pacientes con AD que podría estar vinculada a un mayor riesgo de desarrollar insuficiencia hepática aguda sobre crónica (ACLF). Estos monocitos mostraron un perfil de agotamiento, lo que podría llevar a monocitos disfuncionales y contribuir a la progresión de la enfermedad. Definimos y validamos una firma transcripcional de estos monocitos agotados en dos grandes cohortes independientes de AD. En general, esta tesis destaca el potencial de las herramientas bioinformáticas para abordar la heterogeneidad de los pacientes. Hemos desarrollado con éxito una metodología para la estratificación de pacientes utilizando datos clínicos y demostrado su aplicación en el contexto de la cirrosis descompensada aguda. También habilitamos el uso general futuro de este novedoso enfoque creando un paquete R fácil de usar que puede ser utilizado para otras enfermedades complejas. Además, hemos identificado una subpoblación de monocitos que puede estar implicada en la progresión de la cirrosis agudamente descompensada aprovechando el análisis ómico, específicamente el análisis de célula única. Estos esfuerzos destacan el papel crítico de la estratificación de pacientes y los análisis de datos ómicos en el avance de la medicina de precisión con el objetivo final de mejorar el manejo de los pacientes y la prognosis de la enfermedad.Publication Open Access Utilidad del análisis molecular de la bilis en la estenosis biliar maligna(2024) Urman, Jesús M.; Arechederra, María; Ciencias de la Salud; Osasun ZientziakLa hipótesis de trabajo de la tesis se basa en que la exploración y búsqueda de nuevos biomarcadores en la bilis a través del análisis lipidómico, proteómico y secuenciación del ADN, podrían mejorar el rendimiento diagnóstico de las técnicas actuales anatomopatológicas utilizadas en los pacientes con estenosis biliares. Además de esta mejora, la identificación de los escenarios clínicos en los que utilizarlos y su evaluación económica permitirían seleccionar las técnicas diagnósticas más eficientes para mejorar el manejo de estos pacientes en la práctica clínica habitual (diagnóstico precoz, evitando la repetición de pruebas invasivas e intervenciones innecesarias, identificación de mutaciones accionables que permitan el desarrollo y utilización de tratamientos dirigidos) y así, indirectamente, contribuir a un aumento de la supervivencia de dichos pacientes.Publication Open Access Infección protésica articular. Avances diagnósticos y selección de candidatos en la estrategia de retención del implante(2024) Sancho González, Ignacio; Hidalgo Ovejero, Ángel; Portillo Bordonabe, María Eugenia; Ciencias de la Salud; Osasun ZientziakPara el manejo adecuado de la infección de prótesis articular (IPA) es imprescindible un diagnóstico preciso y rápido y un tratamiento ejecutado por equipos expertos. La IPA es tan compleja por la forma de organizarse los microorganismos en la superficie de las prótesis ortopédicas: por el biofilm. Estas estructuras representan un modo protegido de crecimiento que permiten la supervivencia de las bacterias en entornos hostiles y dificultan en gran medida el diagnóstico de IPA ya que sitúan a los microorganismos responsables en fenotipo sésil en las capas más profundas. A pesar de todos los avances en tecnología diagnóstica, todavía nos enfrentamos con relativa frecuencia a casos de infección protésica con cultivos negativos. El primero de los trabajos de la Tesis es un trabajo de revisión y puesta al día en los nuevos métodos de diagnóstico en IPA, prestando especial atención a las nuevas tecnologías de diagnóstico molecular como la NGS (Next Generation Sequencing), herramientas a priori con potencial para revolucionar el diagnóstico de la IPA en complemento a las técnicas convencionales de cultivo. En el segundo de los trabajos es analizada la técnica de identificación MALDITOF MS (Matrix Assisted Laser Desorption Ionization-Time Of Flight Mass Spectrometry) demostrando precisión y rapidez en obtención de resultados cuando fue aplicada sobre fluido de sonicación de implantes inoculado en medios líquidos automatizados. En el tercer trabajo hallamos en nuestra serie 3 factores de riesgo que mostraron correlación con el fracaso del DAIR. Estos fueron una PCR superior a 30mg/l, una cirugía inicial por causa distinta a la artrosis y aquellos desbridamientos realizados sobre prótesis de revisión, tres predictores que habrán de ser tomados muy en cuenta a la hora de aplicar o no un desbridamiento. El rendimiento de un modelo pronóstico desarrollado a partir de técnicas de deep learning fue aplicado en nuestros pacientes de forma retrospectiva ofreciendo cifras de precisión moderada. El último de los trabajos se centra en la controvertida cuestión de los DAIR iterativos, es decir, qué hacer en el supuesto caso de que un primer desbridamiento fracase. En nuestra serie, los segundos DAIR no sólo mostraron una tasa inaceptable de éxito (8%), sino que su ejecución y posterior fracaso arrastró graves secuelas y ensombreció el pronóstico en todos aquellos pacientes en los que se llevó a cabo. En base estos datos, ante el fracaso de un primer DAIR recomendamos cambiar a una estrategia de revisión del implante.Publication Open Access Efectividad de una intervención de educación para la salud basada en la aplicación Tablet CuidARTE en población infanto-juvenil diagnosticada de trastornos alimentarios e ingestión de los alimentos(2024) Ladrón Arana, Sergio; Orzanco Garralda, María Rosario; Escalada Hernández, Paula; Ciencias de la Salud; Osasun ZientziakLa construcción de la intervención de EpS CuidARTE basada en el marco teórico del programa PERSEO, su adaptación al entorno digital y posterior pilotaje permitió la creación de una nueva intervención de EpS, facilitando de este modo la aceptabilidad de la misma y su efectividad para el aumento de conocimientos. El cuestionario C.A.P.A. construido y validado en el presente trabajo por medio de la técnica Delphi de generación de consensos en un grupo de expertos en el campo de estudio, se ha mostrado como una herramienta efectiva, rápida y sencilla de utilizar, permitiendo evaluar el nivel de conocimientos adquiridos tras una intervención de EpS, en población infanto-juvenil diagnosticada de TA. El desarrollo e implementación de intervenciones de EpS es efectivo en la adquisición de conocimientos en poblacion infanto-juvenil diagnosticada de TA. En este estudio la adquisición de conocimientos, mejoró dado que estos aumentaron tanto en el grupo control como en el grupo intervención. Sin embargo, los resultados obtenidos en la intervención de EpS CuidARTE en relación con la adquisición de conocimientos fueron mejores a los conseguidos con una intervención de EpS tradicional. El grado de satisfacción de las participantes fue elevado en ambos grupos, sugiriendo que las intervenciones de EpS son bien aceptadas y valoradas como herramienta terapéutica. No obstante fue mayor en aquellas personas que participaron en el grupo de EpS tradicional. El grado de satisfacción percibida por los familiares alcanzó, tanto en el grupo intervención como en el control, elevados niveles sin diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos; refiriendo un mayor nivel de satisfacción que las personas usuarias. Estos hallazgos indican que las intervenciones de EpS son bien percibas por parte de las familias. Los estadios de motivación al cambio no presentaron cambios significativos tras las intervenciones de EpS tanto en el grupo intervención como en el control, siguiendo la misma línea de la evidencia disponible en personas jóvenes diagnosticadas de TA que se encuentran en fases iniciales del diagnóstico y tratamiento. Este resultado sugiere que la motivación al cambio es un proceso complejo influenciado por múltiples factores que puede requerir seguimiento e intervenciones prolongadas en el tiempo. Las puntuaciones en los estadios motivacionales previas no actuaron como predictor del abandono de las intervenciones de EpS en este estudio, aunque el entorno controlado en el que se realizó el trabajo pudo influir en esta variable. La consistencia entre los resultados obtenidos en el presente estudio y las conclusiones de la revisión sistemática realizada indican que las aplicaciones móviles y la m-salud son herramientas con potencial en la implementación de intervenciones de EpS en Nativos Digitales, siendo preciso continuar investigando para profundizar en su desarrollo y áreas de mejora. Los hallazgos subrayan la necesidad de continuar desarrollando y evaluando intervenciones de EpS en salud mental, especialmente dirigidas a jóvenes diagnosticadas de TA con los objetivos de completar las lagunas existentes en la evidencia actual, aumentar el número de programas de EpS, disponer de herramientas que permitan la evaluación de su efectividad y en último término mejorar las prácticas terapeúticas.Publication Open Access Rentabilidad diagnóstica de un programa de reconocimiento médico cardiológico con electrocardiograma y ecocardiograma en jóvenes-adolescentes deportistas españoles(2024) Idiazábal Ayesa, Uxúa; Izquierdo Redín, Mikel; Ramírez Vélez, Robinson; Alonso Martínez, Alicia; Ciencias de la Salud; Osasun ZientziakEsta tesis doctoral por compendio de publicaciones la componen cuatro trabajos de investigación que tienen el objetivo general de describir las características del electrocardiograma y ecocardiograma de jóvenes-adolescentes deportistas españoles. Los hallazgos de los estudios pueden servir de orientación para detectar cardiopatía en esta población concreta o que, por el contrario, se relacionan con la adaptación fisiológica al deporte. Subestudio 1. La muerte súbita de población joven y saludable es un problema que ocasiona preocupación médica y social. En este contexto, la ecocardiografía ha cobrado gran relevancia debido a su capacidad diagnóstica para detectar algunas causas de muerte súbita prevenibles. En un estudio previo, que incluyó a 2.688 deportistas españoles (el 67% varones; media de edad, 21±10 años), se reportó de 4 deportistas con riesgo de muerte súbita y 3 con enfermedades que precisaron un tratamiento o seguimiento específicos. El objetivo de este estudio es establecer la distribución por percentiles de 6 medidas cardiacas, que podrían servir como valores de referencia en el control de los deportistas de competición Subestudio 2. La inclusión del electrocardiograma (ECG) en los exámenes médicos para la práctica deportiva constituye una herramienta valiosa para identificar posibles condiciones potencialmente mortales durante el ejercicio físico. Su aplicabilidad en individuos jóvenes sigue siendo objeto de controversia, principalmente por las altas tasas de falsos positivos y los costos asociados a investigaciones adicionales. Además, la validación de los Criterios Internacionales para atletas menores de 12 años con el fin de optimizar el cribado pre-participativo para atletas jóvenes aún no ha sido establecida. En vista de estas consideraciones, este estudio busca describir la prevalencia de hallazgos de ECG en una muestra de niños y jóvenes adolescentes deportistas de 11 a 16 años, utilizando los refinados criterios de interpretación de Seattle. Además, buscamos comparar estos hallazgos en función del grupo de edad y del sexo. Subestudio 3. Los exámenes médicos deportivos son una herramienta esencial para detectar situaciones potencialmente mortales durante la actividad física, pero su utilidad y las modalidades de cribado en atletas jóvenes siguen siendo controvertidas. El objetivo fue describir el rendimiento diagnóstico de un modelo de cribado en dos etapas con electrocardiograma (ECG) y ecocardiograma en una amplia muestra de jóvenes atletas sanos-adolescentes (11-16 años) y evaluar su costo-efectividad para la detección de enfermedades cardiovasculares (ECV). Subestudio 4. La hipertrofia ventricular izquierda (HVI) es un hallazgo frecuente en atletas, pero es crucial diferenciar si se trata de una adaptación fisiológica al ejercicio o si indica la presencia de miocardiopatía hipertrófica. El objetivo de este estudio fue describir la prevalencia de HVI en el electrocardiograma (ECG) en una muestra específica (no representativa de niños y jóvenes/adolescentes deportistas sanos de 11 a 16 años) y realizar comparaciones según el grupo de edad y sexo, así como correlacionarla con otras características del ECG y los valores ecocardiográficos.Publication Open Access The biomechanics of gait running: reliability, agreement, and sex-based comparisons using an inertial measurement unit (IMU)(2024) Miqueleiz Erburu, Unai; Aguado Jiménez, Roberto; Ciencias de la Salud; Osasun ZientziakLa presente tesis doctoral se basa en el análisis de la biomecánica de la carrera mediante el uso de un sensor inercial colocado a nivel de columna lumbar. El objetivo principal fue el de analizar los errores de medida del sensor inercial como medidas de fiabilidad y concordancia de sus valores con respecto a instrumentos de referencia, previo uso del mismo en la práctica diaria. Esta tesis doctoral está basada en 4 artículos científicos que están publicados o bajo revisión en revistas internacionales de revisión por pares. Los estudios 1 y 2 fueron estudios de metodología que analizaron la fiabilidad de variables espaciotemporales, cinéticas, cinemáticas y de aceleración del cuerpo corriendo en tapiz rodante. El estudio 3 fue un estudio de metodología que analizó la concordancia de los valores de las variables espaciotemporales medidas con el sensor inercial con respecto a un instrumento de referencia, corriendo en tapiz rodante y sobre la superficie. El estudio 4 comparó las variables espaciotemporales y cinemáticas estudiadas entre correr en tapiz rodante y sobre la superficie, así como un análisis de la consistencia en las diferencias entre sexos con respecto a estas variables entre ambas superficies.Publication Open Access Análisis de variables transdiagnósticas en el consumo problemático de alcohol y depresión en Ecuador(2024) Sánchez Puertas, Rafael; Ruisoto, Pablo; López Núñez, Carla; Ciencias de la Salud; Osasun Zientziak; Universidad Pública de Navarra / Nafarroako Unibertsitate PublikoaContextualización: En países de bajo/medio nivel de ingresos como Ecuador, existe una alta prevalencia de consumo problemático de alcohol y depresión, así como un déficit de profesionales especializados para el abordaje de estas problemáticas quienes, además, en su mayoría adoptan un modelo biomédico de salud mental centrado en el diagnóstico y el tratamiento de los trastornos mentales, no en la prevención. Objetivos: Los objetivos de esta tesis son tres: 1) Describir las características y eficacia de los programas de prevención del consumo problemático de alcohol en jóvenes adultos; 2) Analizar el valor predictivo y las relaciones condicionales de mediación y moderación de variables transdiagnósticas en el consumo problemático de alcohol en jóvenes adultos ecuatorianos; y 3) Explicar las diferencias según el sexo en depresión a partir del análisis de variables transdiagnósticas en una muestra de población general adulta ecuatoriana. Resultados: 1) La efectividad de los programas de prevención del consumo problemático de alcohol en adultos jóvenes en estudios controlados es inconsistente. Además, tales programas se centran en intervenciones inespecíficas basadas en el incremento de habilidades sociales y control parental para la reducción de la disponibilidad y accesibilidad al alcohol, sin incluir variables transdiagnósticas; 2) Por otro lado, el estrés psicológico y la inflexibilidad psicológica predijeron un mayor riesgo de consumo de alcohol en adultos jóvenes, tanto en hombres como en mujeres de Ecuador; y el impacto del estrés sobre el consumo problemático estuvo mediado por la inflexibilidad psicológica y moderado por el sexo; y 3) El estrés psicológico o percepción de falta de control, también fue el mejor predictor de depresión en adultos de Ecuador, siendo la soledad uno de los principales estresores, subrayando la necesidad de potenciar las relaciones sociales para ejercer un mayor control sobre nuestras vidas. Conclusiones: El estrés psicológico es el mejor predictor del consumo problemático de alcohol y la depresión en Ecuador. La soledad es un estresor específico muy potente que subraya nuestro carácter social. Y la (in)flexibilidad psicológica subraya la importancia de los patrones de afrontamiento de eventos aversivos/estresantes. En conjunto, los resultados son consistentes con la importancia que ejerce el papel de variables transdiagnósticas en el diseño de futuros programas dirigidos a la prevención y promoción de la salud mental en Ecuador.Publication Open Access Construcción y validación de un instrumento para medir nivel de alfabetización en salud sexual y reproductiva en adolescentes y que, aplicado a diagnósticos de situación de salud, permita establecer relaciones con otros determinantes sociales de la salud(2024) Guerrero Núñez, Juan Pedro; Guillén Grima, Francisco; Aguinaga Ontoso, Inés; Ciencias de la Salud; Osasun ZientziakEn la presente tesis se propone analizar la evolución conceptual de la alfabetización general, la relación entre educación y salud, el concepto de alfabetización en salud, sus definiciones, modelos e instrumentos de medición. Posteriormente se analiza el estado del arte respecto a la salud y sus determinantes, la salud sexual y reproductiva, algunos aspectos centrales de la adolescencia, para luego referirse a aspectos generales de la validación de escalas psicométricas.Publication Open Access Monitoring and analysis of the relationship between training loads and indicators of fatigue, recovery, and performance in highly-trained paralympic athletes(2024) Garcia-Carrillo, Exal; Izquierdo Redín, Mikel; Ramírez Campillo, Rodrigo; Alonso Martínez, Alicia; Ciencias de la Salud; Osasun ZientziakEsta tesis doctoral se centra en el deporte paralímpico y examina los factores que influyen en la aptitud física, la fuerza y el rendimiento entre para-atletas, centrándose específicamente en lanzadores de bala y jóvenes con parálisis cerebral. El objetivo de la tesis es proporcionar una mejor comprensión de las características antropométricas, la fuerza de agarre y las asimetrías bilaterales de las extremidades superiores en para-atletas de lanzamiento de bala, los efectos del ejercicio pliométrico de tren superior, así como los efectos del entrenamiento pliométrico de salto en individuos con parálisis cerebral. El Capítulo 1 examina el mundo de para-atletas altamente entrenados de lanzamiento de bala, analizando su somatotipo, fuerza de agarre y asimetrías bilaterales de extremidades superiores. Los hallazgos muestran características únicas, enfatizando el aumento de la musculatura, un porcentaje considerable de grasa corporal y alta estatura. Aunque la fuerza de agarre parece impresionante, la presencia de asimetría bilateral plantea preguntas y justifica futuras investigaciones, proporcionando conocimientos valiosos para los para-atletas y sus entrenadores. El Capítulo 2 amplía el alcance para evaluar los efectos del entrenamiento pliométrico de tren superior en la aptitud física de jóvenes saludables y participantes jóvenes. La revisión sistemática con metaanálisis sugiere que tales regímenes de entrenamiento pueden mejorar la aptitud física, ofreciendo aplicaciones potenciales en deportes paralímpicos y el acondicionamiento físico de para-atletas. Esta tesis aporta conocimientos valiosos al campo del deporte paralímpico, ofreciendo una mejor comprensión de los factores que afectan al rendimiento físico y la condición física en para-atletas. La investigación integral enfatiza las características únicas de los para-atletas y el potencial para mejorar la condición física mediante intervenciones específicas, incluido el entrenamiento pliométrico de miembro superior.Publication Open Access Análisis del valor clínico de nuevos marcadores moleculares e inmunohistoquímicos según el subtipo de expresión del cáncer de colon(2024) Fernández de los Reyes, Irene; Gómez Dorronsoro, María Luisa; Guerrero Setas, David; Ciencias de la Salud; Osasun ZientziakLa presente tesis doctoral, ha pretendido identificar biomarcadores pronósticos aplicables en la práctica clínica en CC en estadio II-III, mediante el estudio de metilación aberrante en los cuatro genes diferencialmente expresados en CMS4 y utilizados como marcadores subrogados: CDX2, HTR2B, FRMD6 y ZEB1. Para ello, se han reclutado un total de 144 pacientes con CC esporádico en estadio II-III. En primer lugar, se ha realizado la clasificación molecular subrogada por inmunohistoquímica de los pacientes a partir de TMAs (microarrays de tejidos), sobre los que se han realizado las técnicas inmunohistoquímicas (IHQ) MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, CDX2, HTR2B, FRMD6 y ZEB1. Se identificaron 18 pacientes con alteración de proteínas reparadoras (12,5% CMS-IHQ1), 117 pacientes (80,6%) se clasificaron en el grupo CMS-IHQ2/3 y 9 pacientes (6,3%) en el subtipo CMS-IHQ4. El valor clínico de los subtipos valorado mediante la evaluación de supervivencia mostró que CMS-IHQ1 presentaba el mejor pronóstico, siendo significativamente distinto a CMS-IHQ4, grupo con peor pronóstico, observando un pronóstico intermedio en el grupo CMSIHQ2/3. De esta manera, pueden detectarse subtipos subrogados con distinto pronóstico (CMSIHQ1vs CMS-IHQ4). En segundo lugar, se realizó la pirosecuenciación de los genes subrogados CDX2, FRMD6 y ZEB1, a partir de ADN modificado con bisulfito de 144 bloques de tejido tumoral fijado en formol e incluido en parafina (FFPE) y de 40 bloques de tejido no tumoral FFPE control. No fue posible diseñar cebadores para analizar el patrón de metilación del promotor del gen HTR2B debido a la elevada densidad de CpGs. En tercer lugar, se analizó la expresión de ZEB1 mediante qRT-PCR a partir de ARN de 20 bloques de tejido tumoral FFPE y de 20 bloques de tejido no tumoral FFPE control, en la que se observó una diferencia de expresión estadísticamente significativa, observándose en los casos hipermetilados una menor expresión de ZEB1 respecto a los casos no metilados (p=0,035). Esta expresión no tuvo concordancia con el estudio IHQ de ZEB1 en el TMA, ni en el estudio IHQ de cortes completos del tumor. Posteriormente, se realizó la pirosecuenciación del gen ZEB1 a partir de ADN modificado con bisulfito de las líneas celulares HCT116, HT29, LoVo, RKO, SW480, SW837, T84, DLD1 y SW620. El gen ZEB1 se encontró hipermetilado en las líneas celulares DLD1, HCT116, HT29 y SW837 (94.5%, 80,5%, 96 % y 49%, respectivamente). Por el contrario, ZEB1 estaba completamente desmetilado en las células de la línea RKO (0%) y con baja metilación en las células LoVo, SW480, SW620, y T84 (3%, 5,5%, 2% y 4,5% respectivamente). La presencia o ausencia de hipermetilación del promotor de ZEB1 aporta un nuevo dato a las características propias de cada línea celular. Por último, se realizó el estudio de expresión de ZEB1 mediante qRT-PCR en las líneas con mayor nivel de metilación antes y después realizar un tratamiento de desmetilación con el agente desmetilante 5-aza-2ʹ-desoxicitidina (AZA), con el inhibidor de histonas desacetilasa tricostatina A (TSA) y con una combinación de ambos (AZA+TSA). El efecto del tratamiento con AZA, TSA o AZA+TSA sobre los niveles de expresión de ZEB1 en las líneas HCT116 y HT29 (ambas con elevado porcentaje de metilación y alta tasa de crecimiento), reveló una mayor reexpresión del gen ZEB1 en la línea celular HCT116 tratada con AZA (p < 0,0001) y en la línea celular HT29 tratada con AZA-TSA (p = 0,003) de forma transitoria.Publication Open Access Extracción de información biológica mediante factorización matricial de datos de expresión génica(2024) Labarga Gutiérrez, Alberto; Barajas Vélez, Miguel Ángel; Ciencias de la Salud; Osasun ZientziakEn las últimas décadas, la aparición de herramientas eficaces de secuenciación genómica y de la biotecnología experimental de alto rendimiento ha dado lugar a enormes avances en las ciencias de la vida y la medicina, aportando profundos conocimientos sobre distintas perspectivas de los mecanismos moleculares subyacentes a los procesos biológicos. Las funciones y procesos celulares dependen de la interacción y comunicación coordinadas entre una amplia variedad de biomoléculas, como genes, proteínas, metabolitos y reguladores epigenéticos. Existen múltiples capas en las que tiene lugar la regulación y, por tanto, diferentes perspectivas desde las que observar la actividad biológica. Las distintas tecnologías conocidas comúnmente como ‘ómicas’ nos permiten medir cuantitativa y cualitativamente la estructura y actividad de muchas de estas biomoléculas. El coste de estas tecnologías ha descendido en los últimos años, lo que las ha hecho más comunes y ha permitido disponer de muchos datos para la investigación. Esta situación ha creado la necesidad de nuevas formas de gestionar, procesar y dar sentido a todos estos datos de forma integrada. Teniendo en cuenta que los datos biológicos pueden representarse fácilmente como una red en la que los nodos representan los distintos componentes biológicos (genes, proteínas, etc.) y las aristas representan la relación entre ellos, permitir que el aprendizaje automático incorpore al modelo información sobre la estructura de los grafos de conocimiento multiómico abre nuevas vías para hacer predicciones o descubrir nuevos patrones utilizando este conocimiento relacional para su aplicación en nuevos usos.Publication Embargo Complete structural characterization of an autoimmune TCR:ANTIGEN:MHC synapse associated with type 1 diabetes(2024) Erausquin, Elena; López Sagaseta, Jacinto; Ciencias de la Salud; Osasun ZientziakLa destrucción mediada por linfocitos T de las células beta pancreáticas productoras de insulina es uno de los principales desencadenantes de la diabetes autoinmune de tipo 1 (T1D). El clon de linfocitos T 4.1, aislado a partir de linfocitos infiltrantes de los islotes pancreáticos de ratones NOD, reconoce varios péptidos híbridos de insulina (HIP) derivados de células beta pancreáticas. Este reconocimiento está restringido por la molécula I-Ag7 del Complejo Mayor de Histocompatibilidad de clase II (MHC-II), el principal factor genético asociado a susceptibilidad a T1D en los ratones NOD. Es importante destacar que, en los ratones NOD transgénicos con TCR 4.1, el reconocimiento de estos complejos péptido-MHCII (pMHC-II) provoca la activación y el reclutamiento de células T en los islotes pancreáticos, lo que conduce a la rápida destrucción de las células beta pancreáticas y al desarrollo de diabetes tipo 1 que se manifiesta en las primeras semanas de vida. A pesar de la evidente relevancia de este autorreconocimiento, los mecanismos moleculares y estructurales que lo sustentan permanecían desconocidos. En esta tesis doctoral, se propuso abordar esta cuestión mediante la caracterización completa de los componentes estructurales que participan en dicho reconocimiento. Mediante ingeniería de proteínas, que incluye la desafiante heterodimerización del TCR a través de refolding, y la cristalografía de rayos X, hemos resuelto las estructuras de ambos componentes de esta reacción autoinmune: (i) el TCR 4.1 y (ii) el complejo binario HIP/I-Ag7. Además, determinamos (iii) la estructura del complejo trimolecular 4.1 TCR:HIP/I-Ag7. Observamos que el reconocimiento promiscuo de HIPs por el TCR 4.1 está dictado por la presencia de residuos ácidos conservados que permiten una unión energéticamente favorable del TCR en el complejo pMHC. Además, una notable plasticidad conformacional en todos los componentes que conforman la triple interacción es fundamental, siendo la magnitud de estos movimientos particularmente llamativa en el caso de las regiones complementarias determinantes del TCR. Estas observaciones representan la primera prueba de que la adaptabilidad estructural puede ser de especial importancia en relación con los mecanismos que subyacen a la aparición de la T1D. Además, el clon de células T 4.1 también muestra promiscuidad por moléculas MHC-II, como demuestra la deleción o diferenciación a fenotipos Treg del clon de células T 4.1 tras el reconocimiento de alelos MHC-II asociados a resistencia en ratones heterocigotos para H-2. En este trabajo, hemos resuelto la estructura cristalina del complejo antidiabetogénico CL3E/I-Ab, proporcionando la piedra angular para futuros estudios de los fundamentos moleculares de la promiscuidad por MHC-II del TCR 4.1, y el papel dominante de los alelos I-A protectores en la T1D.Publication Open Access Implantación de un programa piloto de incorporación de la Valoración Geriátrica Integral en el tratamiento del linfoma B difuso de células grandes en personas mayores de 70 años(2024) García Baztán, Agurne; Oteiza Olaso, Julio; Viguria Alegría, María Cruz; Ciencias de la Salud; Osasun ZientziakLa actual disertación doctoral gira en torno a la implantación de la Valoración Geriátrica Integral (VGI) como método de valoración inicial, planificación terapéutica y seguimiento del Linfoma B Difuso de Células Grandes (LBDCG) en adultos mayores de 70 años. Los diversos perfiles de salud derivados de la heterogeneidad del envejecimiento han condicionado que la respuesta y tolerancia al tratamiento quimioterápico (QT) sea diferente de unos pacientes a otros. La indicación de tratamiento con intención curativa y el ajuste de las dosis de los fármacos debe basarse en una estimación ponderada de los beneficios esperados y el riesgo de toxicidad asociado a la terapia. La VGI es en la actualidad el método aceptado de valoración y estratificación del riesgo individual de cada paciente sobre la que basar el plan de abordaje y seguimiento. Desafortunadamente no existe todavía un consenso general sobre qué dominios de salud se deben incluir en la VGI de los pacientes mayores oncohematológicos ni tampoco qué escalas y parámetros se deben utilizar para evaluarlos. Esta tesis doctoral se basa en dos estudios analíticos prospectivos quasi-experimentales que han sido publicados en revistas científicas internacionales. En el primer estudio publicado en la revista Clinical Lymphoma, Myeloma and Leukemia nuestro objetivo fue investigar qué dominios de salud permiten completar la descripción de un perfil predictivo de toxicidad basado en la fragilidad. Para ello analizamos las características basales y realizamos un seguimiento de la toxicidad y de los eventos adversos de salud no debidos directamente a la toxicidad del tratamiento. Una vez terminado el protocolo de tratamiento realizamos un estudio comparativo entre grupos clasificados según su condición de fragilidad, régimen terapéutico administrado y respuesta al tratamiento. En el segundo estudio publicado en la revista Annals of Hematology el objetivo principal fue determinar qué escalas de valoración del rendimiento físico mostraban una mayor fiabilidad en la evaluación inicial y el seguimiento funcional de pacientes mayores de 70 años tratados con QT con intención curativa tras el diagnóstico de LBDCG.Publication Open Access Effects of a periodized aerobic training in submaximal cardorespiratory parameters in octogenarians(2024) Vidal Díaz, Félix Andrés; Izquierdo Redín, Mikel; Cofre-Bolados, Cristian; Ciencias de la Salud; Osasun ZientziakLa presente disertación doctoral se centra en test de ejercicio cardiopulmonar (CPET), los cuales proporcionan una evaluación global de la respuesta integrada al ejercicio que involucra los sistemas pulmonar, cardiovascular, neuropsicológico y del músculo esquelético. Esta información no se puede obtener a través de la investigación de los sistemas de órganos individuales de forma aislada. La descripción general fisiológica dinámica y no invasiva permite la evaluación de las respuestas de ejercicio tanto máximas como submaximas, proporcionando a los profesionales de la salud información relevante para la toma de decisiones clínicas. Durante la CPET se obtienen diferentes datos ventilatorios maximos y submáximos, ambos con implicaciones clínicas, diagnósticas y/o pronósticas, las cuales son una medida objetiva de la aptitud cardiorrespiratoria (CRF) pero exigen un esfuerzo máximo o submáximos por parte del individuo. Esta tesis se basa en dos estudios científicos que han sido publicados o enviados para su publicación revistas científicas internacionales. En el primer estudio (Capitulo 1) nuestro objetivo fue describir parámetros submáximos seleccionados en un CPET en una muestra de adultos octogenarios no frágiles y desentrenados, que llevan 18 meses sin ejercicio físico regular, debido a las limitaciones de la pandemia del SARS-CoV-2, y comparar los resultados obtenidos contra valores propuestos en otros estudios utilizados como referencia para el análisis. En el segundo estudio (capitulo 2) el objetivo principal de este estudio fue evaluar un programa de entrenamiento aeróbico de alta intensidad periodizado (PEZO-BT) en octogenarios, centrándose en los efectos ergospirometricos submáximos.Publication Open Access Translational approach to secondary hip fracture prevention in older adults: from basic science to clinical practice(2024) Cedeño Veloz, Bernardo Abel; Martínez Velilla, Nicolás; Izquierdo Redín, Mikel; Ciencias de la Salud; Osasun ZientziakEsta tesis doctoral versa sobre la relación entre los descubrimientos científicos básicos sobre la salud ósea, la evidencia actual que hay sobre su manejo y su aplicación en el contexto clínico para prevenir fracturas secundarias en adultos mayores. El riesgo de fractura en adultos mayores es un problema de salud pública creciente. La prevención de nuevas fracturas es especialmente preocupante debido al aumento exponencial de la morbimortalidad, así como gasto sanitario asociado asociada. La identificación de la problemática actual, el conocimiento de mecanismos fisiopatológicos específicos en la población mayor, así como intervenciones multifactoriales a la hora de abordar el problema son necesarias de cara a una estrategia novedosa y efectiva de prevención de nuevas fracturas. Esta tesis doctoral se basa en 5 artículos que han sido publicados o están pendiente de en revistas científicas internacionales. En el primer capítulo (Capítulo 1) nuestro objetivo es análisis la evidencia actual sobre la eficacia en el tratamiento farmacológico en la prevención de fracturas de cadera (así como otros eventos de intereses como otras fracturas, marcadores de remodelado óseo, efectos secundarios…). En el segundo capítulo (Capítulo 2), planteamos, mediante una editorial, la importancia de los biomarcadores en la osteoporosis continuará siendo herramientas fundamentales para la medicina geriátrica del futuro al poder apoyar en el proceso diagnóstico, monitorización y tratamiento. En el tercer capítulo (Capítulo 3) realizamos un análisis de biomarcadores en paciente con y sin fractura de cadera para valorar su relación con el riesgo de fractura y su correlación con el mismo. En el cuarto capítulo (Capítulo 4) relacionamos estos mismos marcadores con la fragilidad en adultos mayores con fractura de cadera y su relación con eventos adversos (dependencia, mortalidad, alteración marcha…) en un seguimiento a 3 meses. En el quinto y último capítulo (Capítulo 5) se plantea detallar y validar un sistema piloto de intervención multidominio basado en telerrehabilitación para mejorar la capacidad funcional de los pacientes mayores tras la fractura de cadera.Publication Open Access Evaluación de la eficacia de la intervención con adolescentes en situación de riesgo en un programa de prevención indicada(2024) Mendigutxia Sorabilla, Garikoitz; López-Goñi, José Javier; Ciencias de la Salud; Osasun ZientziakEl objetivo general de esta investigación es evaluar la eficacia de la intervención realizada con los adolescentes que acuden al programa de prevención indicada Suspertu. Con el propósito de lograr este objetivo general, se plantean los siguientes objetivos específicos: 1. Determinar el perfil sociodemográfico de los adolescentes que acuden al programa de prevención indicada Suspertu. 2. Valorar el estado y/o la situación de los y las adolescentes al inicio de la intervención en los siguientes ámbitos. 2.1. Características de personalidad. 2.2. Sintomatología psicopatológica. 2.3. Ámbito familiar. 2.4. Ámbito escolar y de ocio. 2.5. Conductas de riesgo. 2.6. Nivel de problemática percibida en las diferentes áreas. 3. Valorar la evolución de los adolescentes asistentes al programa, en las áreas previamente evaluadas tanto a la finalización del programa como en un seguimiento a tres meses.Publication Open Access Delirium en el adulto mayor: de los biomarcadores a la práctica clínica(2024) Lozano Vicario, Lucía; Martínez Velilla, Nicolás; Izquierdo Redín, Mikel; Ciencias de la Salud; Osasun Zientziak; Gobierno de Navarra / Nafarroako GobernuaLa presente tesis doctoral gira en torno al potencial uso de los biomarcadores para predecir delirium en los adultos mayores y el uso de ejercicio físico como herramienta para modificar la evolución de éste una vez instaurado. El delirium es un síndrome neuropsiquiátrico grave y muy frecuente en los ancianos que conduce a la discapacidad y el deterioro cognitivo, entre otros. Los biomarcadores pueden ser una estrategia mínimamente invasiva y eficaz para predecir el delirium, ayudando a conocer mejor su fisiopatología y pudiendo contribuir al desarrollo de futuras dianas terapéuticas. Esta tesis doctoral se basa en 3 estudios publicados en disentas revistas nacionales e internacionales. En el primer estudio (capítulo 1) nuestro objetivo fue evaluar la evidencia existente sobre los biomarcadores predictivos de delirium en el adulto mayor. En el segundo estudio (capítulos 2 y 3) el objetivo principal fue analizar la asociación entre distintos biomarcadores en sangre y líquido cefalorraquídeo de pacientes con fractura de cadera y la incidencia de delirium. En el tercer estudio (capítulos 4 y 5) el objetivo principal fue determinar la utilidad de un programa de ejercicio multicomponente en la evolución de pacientes mayores hospitalizados con delirium utilizando el NIRS como biomarcador de perfusión cerebral.Publication Embargo Identificación de biomarcadores epigenéticos de metilación del DNA en la sangre periférica de pacientes con enfermedad de Alzheimer(2024) Acha Santamaría, Blanca; Mendióroz Iriarte, Maite; Blanco Luquin, Idoia; Ciencias de la Salud; Osasun ZientziakEn esta tesis doctoral, se investiga el papel de la metilación del DNA como un potencial biomarcador diagnóstico de la EA, dada la novedad que los mecanismos epigenéticos han supuesto en la búsqueda de biomarcadores en la última década. Para su desarrollo, se plantea una aproximación de gen candidato. Tras una extensa revisión bibliográfica, se seleccionaron 21 genes candidatos, cuyos niveles de metilación del DNA se midieron mediante la técnica de pirosecuencación por bisulfito en un grupo de 80 pacientes con EA y 100 controles. El análisis estadístico identificó 11 posiciones (CpGs) de metilación diferencial entre pacientes y controles. Con estos resultados se construyó un modelo de regresión logística multivariable que incluyó las posiciones diferencialmente metiladas (Differentially Methylated Positions, DMPs) identificadas en los genes NXN, TREML2, ABCA7 y HOXA3, cuya capacidad de discriminación de pacientes con EA fue del 87%. La construcción de un modelo de regresión logística donde se combinaron las marcas de metilación del DNA y pTau181 plasmático, con una capacidad de discriminación del 93%, mejoró la capacidad diagnóstica de pTau181 plasmático (85%), considerada la herramienta diagnóstica plasmática más promotedora hasta la fecha. El sexo y el genotipo APOE son, junto con la edad, los principales factores de riesgo (FR) de la EA, por lo que se estudió su asociación con las marcas de metilación del DNA identificadas en este estudio. Se encontraron marcas de metilación del DNA diferenciales entre pacientes con EA y controles en función del sexo y del genotipo APOE. Curiosamente, los niveles de metilación de la CpG localizada en el gen HOXA3 Chr7:27153577 mostraron diferencias estadísticamente significativas entre pacientes con EA y controles en la cohorte global y en todos los grupos tras la estratificación por sexo y genotipo APOE. Además, también mostraron correlación con la variable que refleja el estado cognitivo, el MMSE, y con los niveles de pTau181 plasmático, postulándose como una herramienta prometedora en la mejora de la precisión diagnóstica de la EA como parte de un panel de biomarcadores en sangre periférica. A su vez, las DMPs localizadas en los genes IRS2, HAND2 y RHBDF2 correlacionaron con los niveles de los biomarcadores core de líquido cefalorraquídeo (LCR) en los pacientes con EA de nuestra cohorte iBEAS, sin ser validados en una cohorte externa cedida por el Hospital Sant Pau (Barcelona). Como conclusión, este trabajo muestra la existencia de marcas de metilación del DNA en la sangre como potenciales herramientas en la mejora de la capacidad diagnóstica en la EA, ntegrados en paneles de biomarcadores periféricos. Además, estos resultados apoyan la posible implicación de la metilación del DNA en la patología de la EA.Publication Embargo Experiencias adversas en la infancia y trastornos adictivos en la edad adulta(2024) Leza González, Leire; Fernández-Montalvo, Javier; López-Goñi, José Javier; Ciencias de la Salud; Osasun ZientziakEn el campo de la investigación científica y en concreto en el ámbito de las adicciones, los factores relacionados con la infancia han ido tomando mayor importancia en los últimos años. La exposición a determinadas experiencias durante los primeros años de vida puede acarrear consecuencias negativas para la salud física y/o mental a corto, medio y largo plazo. Una de las posibles consecuencias es el consumo de sustancias de manera temprana y, por consiguiente, el posterior desarrollo de un trastorno por consumo de sustancias (TCS). Por ello, la presente tesis doctoral tiene como objetivo profundizar en la relación entre haber sufrido determinadas experiencias adversas en los primeros 18 años de vida y el posterior desarrollo de un trastorno adictivo. La tesis está compuesta por seis capítulos. El capítulo I introduce el tema de la tesis mediante una revisión del concepto de Experiencias Adversas en la Infancia (EAI), de sus consecuencias para la salud general, física y mental y, en concreto, de su relación con las adicciones. El capítulo II recoge los objetivos e hipótesis de la tesis. Los siguientes tres capítulos (Capítulos III, IV y V) presentan los tres artículos que componen esta tesis doctoral. Dichos estudios están publicados o siendo revisados por revistas científicas de gran impacto internacional. El primer artículo tiene como objetivo revisar la evidencia existente acerca de la relación entre las EAI y el TCS. En él se ha llevado a cabo una revisión de alcance. El segundo estudio establece la prevalencia de las EAI en una población especifica de TCS. Además, evalúa el perfil diferencial entre tres grupos dependiendo del número de EAI que han experimentado los sujetos que los componen (0 EAI, 1 o 2 EAI y ≥3 EAI). El tercer estudio analiza la presencia, en una muestra específica de personas con TCS, de un tipo de EAI especifico, como es la convivencia durante los primeros 18 años de vida con algún miembro de la familia (padre, madre y/o hermanos) con problemas de salud mental. Asimismo, se ha evaluado la relación entre este tipo de EAI y la presencia y gravedad del TCS teniendo en cuenta la perspectiva de género. Por último, en el capítulo VI se describen las conclusiones generales y se discuten los principales resultados de la tesis doctoral. Además, se presentan las limitaciones y fortalezas de cada uno de los estudios, así como las posibles líneas futuras de investigación derivadas de esta tesis.