Decoding molecular olfactory alterations in neurodegeneration: sex differences and drug repurposing strategies in Alzheimer’s and Parkinson’s diseases

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dc.contributor.advisorSantamaría Martínez, Enrique
dc.contributor.advisorFernández Irigoyen, Joaquín
dc.contributor.authorCartas Cejudo, Paz
dc.contributor.departmentCiencias de la Saludes_ES
dc.contributor.departmentOsasun Zientziakeu
dc.date.accessioned2025-07-28T11:39:09Z
dc.date.issued2025
dc.date.submitted2025-06-27
dc.description.abstractLa disfunción olfativa es una característica temprana y común de las enfermedades neurodegenerativas (EN), particularmente de la enfermedad de Alzheimer (EA) y la enfermedad de Parkinson (EP), donde los cambios patológicos en las regiones de procesamiento olfativo, como el tracto olfativo (TO), contribuyen a los déficits en el sentido del olfato. Esta tesis tiene como objetivo explorar los mecanismos moleculares subyacentes a estos trastornos, utilizando proteómica de alto rendimiento para analizar muestras post-mortem del TO de sujetos con EA, EP y controles. El análisis de expresión proteica diferencial reveló alteraciones proteómicas significativas tanto en la EA como en la EP, con variaciones dependientes del sexo observadas, particularmente en la expresión de sirtuinas (SIRTs). De manera notable, las mujeres mostraron una disfunción proteómica más grave en comparación con los hombres, independientemente de la enfermedad, con patrones alterados de acetilación de proteínas en regiones olfativas clave en el cerebro. Además, establecimos un flujo de trabajo utilizando firmas ómicas olfativas y del tronco encefálico en un enfoque computacional, Connectivity Map (CMap), con el objetivo de obtener posibles dianas para el reposicionamiento de fármacos en EA y EP. Además, varias clases farmacológicas parecían ser candidatas potenciales para restaurar las firmas ómicas alteradas. La validación in vitro confirma que varios de los inhibidores propuestos ejercieron efectos neuroprotectores, reduciendo el daño por estímulos neuropatológicos y la toxicidad por estrés oxidativo. Estos hallazgos subrayan el valor de la proteómica olfativa para entender los mecanismos moleculares específicos del sexo en la EA y la EP, y sugieren que las firmas ómicas podrían servir como plantilla para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas frente a los síndromes neurológicos.es_ES
dc.description.abstractOlfactory dysfunction is an early and common feature of neurodegenerative diseases (NDs), particularly Alzheimer’s disease (AD) and Parkinson’s disease (PD), where pathological changes in olfactory processing regions, such as the olfactory tract (OT) contribute to deficits in smell. This thesis aimed to explore the molecular mechanisms underlying these impairments, using high-throughput proteomics to analyze post-mortem OT samples from AD, PD, and control subjects. Differential protein expression analysis revealed significant proteomic alterations in both AD and PD, with sex-dependent variations observed, particularly in the expression of sirtuins (SIRTs). Notably women showed more severe proteomic dysregulation compared to men, regardless of the disease, with altered protein acetylation patterns in key olfactory brain regions. Moreover, we established a workflow using olfactory and brainstem omics signatures in a computational approach, Connectivity Map (CMap), with the aim of obtaining potential targets for drug repurposing in AD and PD. Furthermore, various pharmacological classes seemed to be potential candidates to restore disrupted omics signatures. In vitro validation confirmed that several of the proposed inhibitors exerted neuroprotective effects, reducing damage from neuropathological insults and oxidative stress toxicity. These findings underscore the value of olfactory proteomics in understanding sex-specific molecular mechanisms in AD and PD and suggest that omics signatures could serve as a template for developing novel therapeutic strategies against neurological syndromes.en
dc.description.doctorateProgramPrograma de Doctorado en Ciencias de la Salud (RD 99/2011)es_ES
dc.description.doctorateProgramOsasun Zientzietako Doktoretza Programa (ED 99/2011)eu
dc.description.sponsorshipAyudas y financiaciones que han permitido el desarrollo de esta tesis: Referencia: 0011-1411-2020-000028. Entidad: Departamento de Desarrollo Económico y Empresarial (Estratégicos S3) del Gobierno de Navarra. Convocatoria 2020 de ayudas a proyectos estratégicos de I+D. Título: INNOLFACT. Implementación de medicina de precisión olfatoria y desarrollo de terapias nasales inmunomoduladores en envejecimiento y neurodegeneración. Duración: 2020-2022; Referencia: 0011-1411-2023-000028. Entidad: Departamento de Desarrollo Económico y Empresarial (Estratégicos S4) del Gobierno de Navarra. Convocatoria 2023-2026 de ayudas a proyectos estratégicos de I+D. Título: INNOLFACT 2.0: Combinación de Inteligencia Artificial y Reposicionamiento de Fármacos en Medicina de Precisión Olfatoria Duración: 2023-2025; Referencia: PID2023-152593OB-I00. Entidad: AEI. Proyectos de Generación de Conocimiento» del Programa Estatal para Impulsar la Investigación Científico-Técnica y su Transferencia, en el marco del Plan Estatal de Investigación Científica, Técnica y de Innovación 2021-2023. Título: INTERFERENCIA ENTRE LA ACETILACION Y LA FOSFORILACION EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER: PAPEL DE LAS SIRTUINAS 3 Y 7 EN NEURODEGENERACION OLFATORIA.
dc.embargo.lift2027-06-27
dc.embargo.terms2027-06-27
dc.format.extent292 p.
dc.format.mimetypeapplication/pdf
dc.identifier.doi10.48035/Tesis/2454/54475
dc.identifier.urihttps://academica-e.unavarra.es/handle/2454/54475
dc.language.isoeng
dc.relation.projectIDinfo:eu-repo/grantAgreement/AEI/Plan Estatal de Investigación Científica, Técnica y de Innovación 2021-2023/PID2023-152593OB-I00/ES/
dc.relation.projectIDinfo:eu-repo/grantAgreement/Gobierno de Navarra//0011-1411-2020-000028
dc.relation.projectIDinfo:eu-repo/grantAgreement/Gobierno de Navarra//0011-1411-2023-000028
dc.relation.publisherversionhttps://doi.org/10.48035/Tesis/2454/54475
dc.rightsCreative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International (CC BY-NC-ND 4.0)
dc.rights.accessRightsinfo:eu-repo/semantics/embargoedAccess
dc.rights.urihttps://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/deed.es_ES
dc.subjectEnfermedad de Alzheimeres_ES
dc.subjectReposicionamiento de fármacoses_ES
dc.subjectEstadíos neuropatológicoses_ES
dc.subjectDisfunción olfativaes_ES
dc.subjectTracto olfativoes_ES
dc.subjectProteómicaes_ES
dc.subjectEnfermedad de Parkinsones_ES
dc.subjectDimensión de sexoes_ES
dc.subjectAlzheimer’s diseaseen
dc.subjectDrug repurposingen
dc.subjectNeuropathological stagesen
dc.subjectOlfactory dysfunctionen
dc.subjectOlfactory tracten
dc.subjectProteomicsen
dc.subjectParkinson’s diseaseen
dc.subjectSex-dimensionen
dc.titleDecoding molecular olfactory alterations in neurodegeneration: sex differences and drug repurposing strategies in Alzheimer’s and Parkinson’s diseasesen
dc.typeinfo:eu-repo/semantics/doctoralThesis
dspace.entity.typePublication
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