Análisis de la base genética de enfermedades neurodegenerativas mediante secuenciación del genoma completo y estudios de asociación en tejido cerebral post mortem

Las enfermedades neurodegenerativas (END) constituyen un conjunto heterogéneo de trastornos caracterizados por la pérdida progresiva de neuronas y la acumulación patológica de proteínas mal plegadas en el sistema nervioso. Este trabajo presenta un estudio de asociación del genoma completo (GWAS) realizado sobre una cohorte de 151 muestras de tejido cerebral post mortem, con el objetivo de identificar variantes genéticas asociadas a los cinco hallazgos anatomopatológicos inmunohistoquímicos más prevalentes. Mediante la integración de datos clínicos, genéticos y anatomopatológicos, se llevó a cabo una caracterización multivariante exhaustiva de la cohorte, que incluyó el análisis de calidad de la secuenciación, el estudio de la co-ocurrencia de patologías, y la distribución de las lesiones, entre otros aspectos. Además, se realizaron análisis de ancestría y parentesco, y se aplicaron modelos de regresión logística multivariada ajustados por múltiples covariables, con el fin de reducir el riesgo de asociaciones espurias. Los resultados revelan señales de asociación marginal entre determinadas variantes genéticas y la presencia de depósitos proteicos específicos, que deberían ser validadas en estudios con mayor tamaño muestral. Este enfoque, basado en la caracterización molecular en lugar del diagnóstico clínico, permite una definición fenotípica más precisa y subraya el potencial de los GWAS en el estudio de las END. El estudio concluye proponiendo futuras líneas de investigación centradas en la expansión de la cohorte, la estandarización de la recogida de datos y la incorporación de enfoques analíticos centrados en la interacción genética. Estos avances tienen como objetivo mejorar la identificación precisa de variantes causales y profundizar en la comprensión de los mecanismos biológicos que subyacen a estas enfermedades complejas.

Neurodegenerative diseases (NDDs) comprise a heterogeneous group of disorders characterized by the progressive loss of neurons and the pathological accumulation of misfolded proteins in the nervous system. This study presents a genome-wide association study (GWAS) conducted on a cohort of 151 post-mortem brain tissue samples, with the aim of identifying genetic variants associated with the five most prevalent immunohistochemical neuropathological findings. Through the integration of clinical, genetic, and neuropathological data, a comprehensive multivariate characterization of the cohort was performed. This included sequencing quality analysis, the study of co-occurring pathologies, and the distribution of lesions, among other aspects. Additionally, ancestry and kinship analyses were conducted, and multivariate logistic regression models adjusted for multiple covariates were applied to reduce the risk of spurious associations. The results reveal marginal association signals between certain genetic variants and the presence of specific protein deposits, which will need to be validated in studies with larger sample sizes. This approach, based on molecular characterization rather than clinical diagnosis, enables a more precise phenotypic definition and underscores the potential of GWAS in the study of NDDs. The study concludes by proposing future research directions focused on expanding the cohort, standardizing data collection, and incorporating analytical approaches centered on genetic interactions. These advancements aim to improve the accurate identification of causal variants and deepen the understanding of the biological mechanisms underlying these complex diseases.