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dc.contributor.advisorEscors Murugarren, Davides_ES
dc.creatorZuazo Ibarra, Mirenes_ES
dc.date.accessioned2020-06-11T06:36:18Z
dc.date.available2020-06-11T06:36:18Z
dc.date.issued2020
dc.date.submitted2020-02-21
dc.identifier.urihttps://hdl.handle.net/2454/37111
dc.description.abstractUn alto porcentaje de pacientes con cáncer de pulmón resistentes a terapias convencionales son refractarios a la inmunoterapia con anticuerpos bloqueadores de la interacción PD-L1/PD-1. En la presente tesis doctoral se ha demostrado que la cuantificación de la proporción de linfocitos T CD4 altamente diferenciados (THD) en sangre periférica antes de comenzar el tratamiento identifica a potenciales respondedores a la inmunoterapia anti-PD-L1/PD-1. En efecto, una alta proporción de CD4 THD (>40%) pretratamiento es un indicador de la funcionalidad sistémica CD4 que resulta ser un factor diferencial para obtener respuestas clínicas. En estos pacientes, las células T CD4 son funcionales a nivel de capacidades proliferativas y presentan una baja co-expresión de PD-1/LAG-3 bajo estimulación, además de ser receptivos al bloqueo de PD-1 ex vivo e in vivo. Además, la cuantificación de los linfocitos T CD4 altamente diferenciados en combinación con la expresión positiva de PD-L1 tumoral identifica a un grupo de pacientes con una tasa de respuesta alrededor del 70%. En cambio, los pacientes con porcentajes bajos de CD4 THD (<40%) antes de comenzar el tratamiento no respondieron al bloqueo anti-PD-L1/PD-1, a pesar de presentar linfocitos T específicos de cáncer de pulmón. Aunque las células T CD4 en estos pacientes son competentes a la hora de producir de citoquinas, son disfuncionales a nivel de proliferación, co-expresan altos niveles de PD-1/LAG-3 y son refractarios al monobloqueo de PD-1. Así, la inmunidad sistémica CD8 solo pudo ser revertida a través del bloqueo de PD-L1/PD-1 en aquellos pacientes que presentaban una inmunidad CD4 basal funcional. En cambio, la disfuncionalidad proliferativa observada en las células T de pacientes refractarios a la inmunoterapia anti-PD-L1/PD-1 pudo revertirse a través del doble bloqueo de PD-1/LAG‐3. De esta manera, mediante los presentes datos se ha confirmado que la co-expresión de PD-1/LAG-3 contribuye a la disfuncionalidad de las células T en pacientes con cáncer de pulmón resistentes a terapias convencionales. Estos resultados proporcionan el fundamento experimental para la combinación de las terapias bloqueadoras de PD-L1/PD-1 y LAG-3 en pacientes que manifiestan una inmunidad CD4 basal disfuncional.es_ES
dc.description.abstractA high percentage of lung cancer patients progressing from conventional therapies are refractory to PD‐L1/PD‐1 blockade monotherapy. Here, we show that the proportion of highly differentiated (THD) CD4 T cell population can identify potential responders to PD-L1/PD-1 blockade therapy as quantified from peripheral blood samples before treatment initiation. Indeed, a baseline high proportion of CD4 THD (>40%) is an indicator of functional systemic CD4 immunity which turned to be a differential factor for clinical responses. In these patients, CD4 T cells possessed significant proliferative capacities and low co‐expression of PD‐1/LAG‐3 following activation, and were responsive to PD‐1 blockade ex vivo and in vivo. In addition, quantification of highly differentiated CD4 T cells in combination with PD‐L1 tumor positivity identified a group of patients with response rates to immunotherapy of about 70%. In contrast, patients with low percentages of CD4 THD (<40%) did not respond even though they had lung cancer‐specific T cells. Although proficient in cytokine production, CD4 T cells in these patients exhibited proliferative dysfunctionality, strongly co‐upregulated PD‐1/LAG‐3 and were largely refractory to PD‐1 monoblockade. Systemic CD8 immunity only recovered by PD-L1/PD-1 blockade therapy in patients who had baseline functional CD4 immunity. In contrast, baseline systemic T cell proliferative dysfunctionality in patients refractory to PD-1/PD-L1 monoblockade strategies could be reverted by PD‐1/LAG‐3 co‐blockade confirming that PD-1/LAG-3 co-expression was a contributor to T cell dysfunctionality. These results provide a strong rationale for the combination of PD-L1/PD-1 and LAG-3 blockade therapies in patients exhibiting baseline CD4 T cell dysfunctionality.en
dc.description.sponsorshipAyudas para la formación de Personal Investigador de la Universidad Pública de Navarra para la realización de tesis doctorales 2017 Universidad Pública de Navarra (UPNA); Ayudas a la Movilidad de doctorandos UPNA 2018-2019; Desarrollo de una nueva generación de vacunas genéticas para el tratamiento de melanoma. Gobierno de Navarra. Proyectos de Biomedicina 2014. BMED 033-2014; Efectos de la senescencia inmunológica sobre la eficacia de las inmunoterapias anti-PD-L1/anti-PD-1. Proyectos Asociación Española Contra el Cáncer (AECC) 2017; Impacto de la Inmunoterapia anti-PD-L1/PD-1 sobre las capacidades anti-tumorales de los linfocitos T humanos en diferentes estadios de diferenciación. PI17/02119. Instituto de Salud Carlos III.es_ES
dc.format.extent131 p.
dc.format.mimetypeapplication/pdfen
dc.language.isoengen
dc.subjectInmunoterapia anti-PD-L1/PD-1es_ES
dc.subjectCélulas T CD4es_ES
dc.subjectCáncer de pulmónes_ES
dc.subjectPD-L1/PD-1 blockade therapyen
dc.subjectT cellsen
dc.subjectLung canceren
dc.titleContribution of systemic T cell immunity to clinical efficacy of anti-PD-L1/PD-1 immunotherapies in lung canceren
dc.typeinfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisen
dc.typeTesis doctoral / Doktoretza tesiaes
dc.contributor.departmentUniversidad Pública de Navarra. Departamento de Ciencias de la Saludes_ES
dc.contributor.departmentNafarroako Unibertsitate Publikoa. Osasun Zientziak Sailaeu
dc.rights.accessRightsinfo:eu-repo/semantics/openAccessen
dc.rights.accessRightsAcceso abierto / Sarbide irekiaes
dc.contributor.funderUniversidad Pública de Navarra / Nafarroako Unibertsitate Publikoaes
dc.contributor.funderGobierno de Navarra / Nafarroako Gobernuaes
dc.description.doctorateProgramPrograma de Doctorado en Ciencias de la Salud (RD 99/2011)es_ES
dc.description.doctorateProgramOsasun Zientzietako Doktoretza Programa (ED 99/2011)eu


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