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El metabolismo de ácidos grasos como diana terapéutica en el cáncer de piel tipo melanoma

El melanoma cutáneo es el tipo de cáncer de piel más letal pero la disponibilidad de nuevas terapias dirigidas para los pacientes con mutaciones en el oncogén BRAF y las inmunoterapias basadas en los inhibidores de los checkpoints inmunes, han mejorado significativamente las respuestas clínicas. No obstante, la efectividad de estos tratamientos está comprometida debido a que las respuestas no son duraderas y a las recaídas debidas a la adquisición de resistencia los tratamientos. La resistencia del melanoma a las terapias dirigidas e inmunoterapias está asociada con la reprogramación metabólica. En este trabajo, mostramos como un aumento en la oxidación de ácidos grasos (FAO) durante el tratamiento prolongado con BRAFi en ratones, contribuye a la adquisición de resistencia a la terapia. La inhibición de la FAO mediante el fármaco Ranolazina, aprobado por la FDA y la EMA para tratar la angina de pecho, retrasa la progresión de tumores resistentes a BRAFi. El análisis por Single-cell RNAseq revela que la Ranolazina disminuye la abundancia de la subpoblación de células madre de la cresta neural resistente a terapias por una alta expresion de NGFR. Además, mediante la reprogramación de la ruta de recuperación de la metionina, la Ranolazina aumenta la inmunogenicidad del melanoma a través del aumento en la presentación de antígenos y una mayor señalización de las rutas del interferón. Por esto, combinar Ranolazina con anticuerpos anti-PD-L1 mejora considerablemente la supervivencia mediante un aumento de la respuesta inmunitaria anti-tumoral. En conjunto, este trabajo muestra que la Ranolazina aumenta la eficacia de las terapias dirigidas en melanoma por su impacto en la FAO y la ruta de recuperación de la metionina. Además, sugiere que la Ranolazina hace que los tumores resistentes a BRAFi sean más sensibles a las inmunoterapias. Por todo ello, ya que la Ranolazina presenta efectos adversos muy leves, podría establecerse una opción terapéutica que mejoraría las dos estrategias principales utilizadas a día de hoy para el tratamiento del melanoma metastásico.

Cutaneous melanoma is the most lethal skin cancer, but the availability of novel targeted therapies for patients with BRAF mutations and immunotherapies based on immune checkpoint inhibitors has significantly improved its clinical outcome. Nevertheless, the effectiveness of these treatments is challenged by limitations in sustained responses and relapse due to the development of drug resistance. Resistance of melanoma to targeted therapy and immunotherapy is linked to metabolic rewiring. Here, we show that increased fatty acid oxidation (FAO) during prolonged BRAF inhibitor (BRAFi) treatment contributes to acquired therapy resistance in mice. Targeting FAO using the FDA and EMA-approved anti-anginal drug ranolazine delays tumor recurrence with acquired BRAFi resistance. Single-cell RNAseq analysis reveals that ranolazine diminishes the abundance of the therapy resistant NGFRhigh neural crest stem cell subpopulation. Moreover, by rewiring the methionine salvage pathway, ranolazine enhances melanoma immunogenicity through increased antigen presentation and interferon signalling. Combination of ranolazine with anti-PD-L1 antibodies strongly improves survival by increasing antitumour immune responses. Altogether, we show that ranolazine increases the efficacy of targeted melanoma therapy through its effects on FAO and the methionine salvage pathway. Importantly, our study suggests that ranolazine could sensitize BRAFi-resistant tumours to immunotherapy. Since ranolazine has very mild side effects, it might constitute a therapeutic option to improve the two main strategies currently used to treat metastatic melanoma.