El metabolismo de ácidos grasos como diana terapéutica en el cáncer de piel tipo melanoma

Redondo Muñoz, Marta

Publication:
El metabolismo de ácidos grasos como diana terapéutica en el cáncer de piel tipo melanoma

dc.contributor.advisor	Arozarena Martinicorena, Imanol	es_ES
dc.contributor.advisor	Marzo Pérez, Florencio	es_ES
dc.contributor.author	Redondo Muñoz, Marta
dc.contributor.department	Ciencias de la Salud	es_ES
dc.contributor.department	Osasun Zientziak	eu
dc.contributor.funder	Gobierno de Navarra / Nafarroako Gobernua	es
dc.date.accessioned	2024-01-24T10:17:00Z
dc.date.available	2024-01-24T10:17:00Z
dc.date.issued	2023
dc.date.submitted	2023-12-20
dc.description.abstract	El melanoma cutáneo es el tipo de cáncer de piel más letal pero la disponibilidad de nuevas terapias dirigidas para los pacientes con mutaciones en el oncogén BRAF y las inmunoterapias basadas en los inhibidores de los checkpoints inmunes, han mejorado significativamente las respuestas clínicas. No obstante, la efectividad de estos tratamientos está comprometida debido a que las respuestas no son duraderas y a las recaídas debidas a la adquisición de resistencia los tratamientos. La resistencia del melanoma a las terapias dirigidas e inmunoterapias está asociada con la reprogramación metabólica. En este trabajo, mostramos como un aumento en la oxidación de ácidos grasos (FAO) durante el tratamiento prolongado con BRAFi en ratones, contribuye a la adquisición de resistencia a la terapia. La inhibición de la FAO mediante el fármaco Ranolazina, aprobado por la FDA y la EMA para tratar la angina de pecho, retrasa la progresión de tumores resistentes a BRAFi. El análisis por Single-cell RNAseq revela que la Ranolazina disminuye la abundancia de la subpoblación de células madre de la cresta neural resistente a terapias por una alta expresion de NGFR. Además, mediante la reprogramación de la ruta de recuperación de la metionina, la Ranolazina aumenta la inmunogenicidad del melanoma a través del aumento en la presentación de antígenos y una mayor señalización de las rutas del interferón. Por esto, combinar Ranolazina con anticuerpos anti-PD-L1 mejora considerablemente la supervivencia mediante un aumento de la respuesta inmunitaria anti-tumoral. En conjunto, este trabajo muestra que la Ranolazina aumenta la eficacia de las terapias dirigidas en melanoma por su impacto en la FAO y la ruta de recuperación de la metionina. Además, sugiere que la Ranolazina hace que los tumores resistentes a BRAFi sean más sensibles a las inmunoterapias. Por todo ello, ya que la Ranolazina presenta efectos adversos muy leves, podría establecerse una opción terapéutica que mejoraría las dos estrategias principales utilizadas a día de hoy para el tratamiento del melanoma metastásico.	es_ES
dc.description.abstract	Cutaneous melanoma is the most lethal skin cancer, but the availability of novel targeted therapies for patients with BRAF mutations and immunotherapies based on immune checkpoint inhibitors has significantly improved its clinical outcome. Nevertheless, the effectiveness of these treatments is challenged by limitations in sustained responses and relapse due to the development of drug resistance. Resistance of melanoma to targeted therapy and immunotherapy is linked to metabolic rewiring. Here, we show that increased fatty acid oxidation (FAO) during prolonged BRAF inhibitor (BRAFi) treatment contributes to acquired therapy resistance in mice. Targeting FAO using the FDA and EMA-approved anti-anginal drug ranolazine delays tumor recurrence with acquired BRAFi resistance. Single-cell RNAseq analysis reveals that ranolazine diminishes the abundance of the therapy resistant NGFRhigh neural crest stem cell subpopulation. Moreover, by rewiring the methionine salvage pathway, ranolazine enhances melanoma immunogenicity through increased antigen presentation and interferon signalling. Combination of ranolazine with anti-PD-L1 antibodies strongly improves survival by increasing antitumour immune responses. Altogether, we show that ranolazine increases the efficacy of targeted melanoma therapy through its effects on FAO and the methionine salvage pathway. Importantly, our study suggests that ranolazine could sensitize BRAFi-resistant tumours to immunotherapy. Since ranolazine has very mild side effects, it might constitute a therapeutic option to improve the two main strategies currently used to treat metastatic melanoma.	en
dc.description.doctorateProgram	Programa de Doctorado en Ciencias de la Salud (RD 99/2011)	es_ES
dc.description.doctorateProgram	Osasun Zientzietako Doktoretza Programa (ED 99/2011)	eu
dc.description.sponsorship	Esta tesis doctoral ha sido financiada por el Departamento de Universidad, Innovación y Transformación Digital del Gobierno de Navarra mediante la Ayuda para la contratación de doctorandos y doctorandas por empresas, centros de investigación y centros tecnológicos: Doctorados industriales 2020.	es_ES
dc.format.extent	278 p.
dc.format.mimetype	application/pdf	en
dc.identifier.doi	10.48035/Tesis/2454/47173
dc.identifier.uri	https://academica-e.unavarra.es/handle/2454/47173
dc.language.iso	spa	en
dc.relation.publisherversion	https://doi.org/10.48035/Tesis/2454/47173
dc.rights	Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International (CC BY-NC-ND 4.0)	en
dc.rights.accessRights	info:eu-repo/semantics/openAccess	en
dc.rights.accessRights	Acceso abierto / Sarbide irekia	es
dc.rights.uri	http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
dc.subject	Melanoma	es_ES
dc.subject	Oxidación de ácidos grasos	es_ES
dc.subject	Ranolazina	es_ES
dc.subject	BRAFi	es_ES
dc.subject	Melanoma	en
dc.subject	Fatty acid oxidation	en
dc.subject	Ranolazine	en
dc.subject	BRAFi	en
dc.title	El metabolismo de ácidos grasos como diana terapéutica en el cáncer de piel tipo melanoma	es_ES
dc.title.alternative	Fatty acids metabolism as a therapeutic target of melanoma skin cancer	en
dc.type	info:eu-repo/semantics/doctoralThesis	en
dc.type	Tesis doctoral / Doktoretza tesia	es
dspace.entity.type	Publication