Implicación de GLP-1 en el desarrollo de esteatosis e inflamación pancreática: estudio traslacional en un modelo preclínico con obesidad y resistencia

Antecedentes: La obesidad contribuye a la deposición ectópica de grasa en órganos no adiposos. La esteatosis pancreática es una condición reversible de acumulación de grasa que se asocia con inflamación, lipotoxicidad y disfunción de las células β. Sin embargo, sus mecanismos siguen siendo desconocidos. El péptido similar al glucagón 1 (GLP-1) es una hormona intestinal que desempeña un papel clave en el metabolismo de la glucosa, la saciedad y la adiposidad. Hipótesis: La hormona GLP-1 participa en la mejora de la esteatosis e inflamación pancreática tras la pérdida de peso lograda mediante cirugía bariátrica en ratas con obesidad inducida por la dieta. Métodos: Se evaluaron la esteatosis e inflamación pancreática en ratas macho Wistar de 4 semanas de edad con obesidad inducida por dieta (DIO) (n=46) sometidas a intervenciones quirúrgicas [cirugía simulada (sham) y bypass duodeno-ileal de una sola anastomosis con manga gástrica (SADI-S)] o dietéticas (alimentación restringida a la cantidad de comida consumida por los animales gastrectomizados). Las concentraciones circulantes de GLP-1 se evaluaron mediante ELISA y la distribución tisular y expresión de su receptor GLP-1R se determinó en los páncreas de rata mediante PCR a tiempo real, Western-blot e inmunohistoquímica. El efecto de GLP-1 sobre factores implicados en la secreción de insulina, lipogénesis e inflamación se analizó in vitro en células β RIN-m5F expuestas a condiciones lipotóxicas. Resultados: Las ratas con DIO sometidas a SADI-S mostraron una reducción de la esteatosis e inflamación pancreática, además de una mejora en la función endocrina de las células β, independiente de la restricción calórica. Se observó también un aumento significativo (p<0,05) de las concentraciones plasmáticas de GLP-1 y de la expresión de GLP-1R en el páncreas tras SADIS. El tratamiento de las células β RIN-5mF de rata con GLP-1 aumentó la secreción y síntesis de insulina (Ins1 e Ins2) y restauró la expresión de Pdx1 y Wnt4, factores implicados en la proliferación de las células β, en condiciones de lipotoxicidad. A destacar, el tratamiento con GLP1 en células β RIN-m5F expuestas a palmitato disminuyó la esteatosis, evidenciada por una menor acumulación de grasa y una reducción en la expresión de los factores lipogénicos Pparg2, Mogat2 y Dgat1, así como la inflamación, reflejada por una menor secreción de la alarmina HMGB1 al medio de cultivo y una represión de los genes pro-inflamatorios Tnf, Il1b e Il6 (todos p<0,05). Conclusión: El aumento de GLP-1 circulante y de la expresión de GLP-1R pancreática tras la técnica de cirugía bariátrica SADI-S podría contribuir no sólo a la recuperación de la funcionalidad de la célula β, sino también a reducir la esteatosis e inflamación del páncreas asociadas a la obesidad.