Decoding molecular olfactory alterations in neurodegeneration: sex differences and drug repurposing strategies in Alzheimer’s and Parkinson’s diseases

La disfunción olfativa es una característica temprana y común de las enfermedades neurodegenerativas (EN), particularmente de la enfermedad de Alzheimer (EA) y la enfermedad de Parkinson (EP), donde los cambios patológicos en las regiones de procesamiento olfativo, como el tracto olfativo (TO), contribuyen a los déficits en el sentido del olfato. Esta tesis tiene como objetivo explorar los mecanismos moleculares subyacentes a estos trastornos, utilizando proteómica de alto rendimiento para analizar muestras post-mortem del TO de sujetos con EA, EP y controles. El análisis de expresión proteica diferencial reveló alteraciones proteómicas significativas tanto en la EA como en la EP, con variaciones dependientes del sexo observadas, particularmente en la expresión de sirtuinas (SIRTs). De manera notable, las mujeres mostraron una disfunción proteómica más grave en comparación con los hombres, independientemente de la enfermedad, con patrones alterados de acetilación de proteínas en regiones olfativas clave en el cerebro. Además, establecimos un flujo de trabajo utilizando firmas ómicas olfativas y del tronco encefálico en un enfoque computacional, Connectivity Map (CMap), con el objetivo de obtener posibles dianas para el reposicionamiento de fármacos en EA y EP. Además, varias clases farmacológicas parecían ser candidatas potenciales para restaurar las firmas ómicas alteradas. La validación in vitro confirma que varios de los inhibidores propuestos ejercieron efectos neuroprotectores, reduciendo el daño por estímulos neuropatológicos y la toxicidad por estrés oxidativo. Estos hallazgos subrayan el valor de la proteómica olfativa para entender los mecanismos moleculares específicos del sexo en la EA y la EP, y sugieren que las firmas ómicas podrían servir como plantilla para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas frente a los síndromes neurológicos.

Olfactory dysfunction is an early and common feature of neurodegenerative diseases (NDs), particularly Alzheimer’s disease (AD) and Parkinson’s disease (PD), where pathological changes in olfactory processing regions, such as the olfactory tract (OT) contribute to deficits in smell. This thesis aimed to explore the molecular mechanisms underlying these impairments, using high-throughput proteomics to analyze post-mortem OT samples from AD, PD, and control subjects. Differential protein expression analysis revealed significant proteomic alterations in both AD and PD, with sex-dependent variations observed, particularly in the expression of sirtuins (SIRTs). Notably women showed more severe proteomic dysregulation compared to men, regardless of the disease, with altered protein acetylation patterns in key olfactory brain regions. Moreover, we established a workflow using olfactory and brainstem omics signatures in a computational approach, Connectivity Map (CMap), with the aim of obtaining potential targets for drug repurposing in AD and PD. Furthermore, various pharmacological classes seemed to be potential candidates to restore disrupted omics signatures. In vitro validation confirmed that several of the proposed inhibitors exerted neuroprotective effects, reducing damage from neuropathological insults and oxidative stress toxicity. These findings underscore the value of olfactory proteomics in understanding sex-specific molecular mechanisms in AD and PD and suggest that omics signatures could serve as a template for developing novel therapeutic strategies against neurological syndromes.